多囊卵巢综合症非生育指征相关药物治疗的研究及进展

吴鸿文，桂文武*

（重庆医科大学附属第一医院生殖医学中心，重庆 400016）

多囊卵巢综合症（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是一种常见的妇科内分泌疾病之一，在临床上以雄激素过高的临床或生化表现、持续性无排卵、卵巢多囊改变为特征，常伴有胰岛素抵抗和肥胖。育龄女性中，约有8-13%患有此疾病[1，2]，并且有大约70%受此疾病影响的女性未得到明确诊断[1]。本文主要根据相关研究并结合2018年PCOS国际循证指南[3]，对PCOS的非生育指征的药物治疗并进行综述。

1 PCOS的药物治疗原则

综合考虑患者的个性化特征及患者的意见在药物治疗中至关重要。用药前应与患者沟通用药的指征、作用、副作用及禁忌症。多种药物在PCOS治疗中为超说明书用药，但这种超说明书用药都有循证依据，并在多个国家都是允许的。在药物治疗PCOS的时候，应整体分析患者的情况，如教育情况、生活习惯及其他可行的治疗方式[3]。

2 口服避孕药及口服避孕药联合其他治疗方式

复方口服避孕药是最常见的治疗青少年及成人PCOS的药物，常用来缓解PCOS的临床症状和调理激素紊乱。

在一针对青少年PCOS患者的随机对照试验中，口服避孕药和改变生活方式对于肥胖的PCOS患者都有显著降低雄激素及升高性激素结合球蛋白的作用，同时，在此试验中，口服避孕药与改变生活方式相比较，后者在降低低密度脂蛋白的作用方面效果更佳，口服避孕药联合二甲双胍、改变生活方式与口服避孕药单纯联合改变生活方式对比得到结果指出，前者在改善睾酮及高密度脂蛋白方面更有意义[4]。在另外一个针对青少年PCOS的系统性回顾中，二甲双胍在改善BMI指数及低密度脂蛋白上与口服避孕药比效果更佳，但在调节月经周期方面，口服避孕药更有效，在治疗多毛症上，二者无明显差异[5]。在成年人的药物对照试验中，有实验结果表明，在非肥胖PCOS患者中，口服避孕药降低了血清睾酮的水平也改善了多毛症[6，7]。

在有关PCOS患者单独使用口服避孕药及与二甲双胍联用的对照试验中，非肥胖患者，联合用药显著降低了BMI指数及腰臀比，增加胰岛素的敏感性，并且还改善了血清雄烯二酮和性激素结合球蛋白的水平；在肥胖患者中，联合用药降低了BMI指数和自由睾酮，增加了性激素结合球蛋白，但两种用药方式都增加了平均甘油三酯的水平。联合用药比单独用药更有利于内皮功能，可减少心血管疾病的风险[8，9]；在肥胖及非肥胖患者中，联合用药有降低LH和LH/FSH的作用，在空腹血糖的改善方面，联合用药结合运动及控制饮食有明显的降低血清睾酮和改善痤疮的作用，还减少了脂肪占比，改善了糖脂代谢[10，11]。

根据最新循证指南推荐[3]，单独使用口服避孕药的情况有：1）患有多囊卵巢综合症的成年女性，用于高雄激素血症和（或）月经周期紊乱的治疗。2）对明确诊断的青少年患者，口服避孕药可用于临床高雄激素症状的治疗和（或）月经调节。3）在“高危”但还未明确诊断的青少年患者中，口服避孕药可用于临床高雄激素的治疗和调节月经周期。4）黄体酮、雌激素是否能与口服避孕药联用以及药物种类及剂量目前暂不能得出结论。5）达英35（35微克乙炔雌二醇加醋酸环丙孕酮制剂）预处理不应该被作为PCOS的一线治疗，因为它存在一定的副作用，例如静脉血栓的风险。6）在开具口服避孕药的时候应该注意的事项有：多种口服避孕药在治疗多毛症方面有协同作用；雌二醇、天然雌激素制剂的最低有效剂量需得到评估(例如20-30微克的乙炔雌二醇及类似药物），同时需要均衡治疗效果、代谢风险、副作用及经济实用性；口服避孕药治疗PCOS的有限证据需和普通人群使用指南（WHO指南）的运用联合起来；需要考虑及与患者沟通口服避孕药的相对和绝对禁忌症；PCOS的特殊危险因素如高BMI，高脂血症及高血压需引起重视。口服避孕药和其他治疗方式联用的情况有[3]：1）在口服避孕药及改变生活方式没有达到改善代谢的预期效果时，需考虑口服避孕药与二甲双胍联用。2）在BMI≥25 kg/m2青少年患者中，口服避孕药及改变生活方式不能达到预期效果时，应考虑联用二甲双胍。3）代谢疾病高危人群，包括糖尿病高、糖耐量受损及高危的种族，使用二甲双胍联合口服避孕药效果最佳。4）口服避孕药联合抗雄激素，仅仅试用于口服避孕药和美容疗法治疗6个月后无效的多毛症状。5）口服避孕药联合抗雄激素可用于PCOS患者的雄激素相关秃头症。6）PCOS患者在使用抗雄激素过程中，必须采取有效的避孕措施以防止男胎去男性化。目前应注意抗雄激素药物的监管，对于某些抗雄激素药物存在肝毒性。

综上所述，虽然口服避孕药相对安全，但在使用过程中仍应注意相对及绝对禁忌症[12]。尽管口服避孕药联合二甲双胍对治疗有额外帮助，但是仍然不能忽视改变生活方式的作用，因此口服避孕药联合二甲双胍的使用应在口服避孕药联合改变生活方式失败之后再进行[3]。

3 二甲双胍的使用

二甲双胍是一种高性价比的药物，是一种胰岛素增敏剂，通过降低糖异生，加强肝、骨骼肌、脂肪组织及卵巢对葡萄糖的摄取发挥作用[13]，常被用于二型糖尿病及PCOS的患者。有研究提出，胰岛素抵抗常见于75%体型偏瘦的女性及95%的超重女性[14]，同时已有大量关于PCOS的文献推荐使用二甲双胍。有三项研究指出，当BMI>25 kg/m2时，二甲双胍控制体重的作用比安慰剂组效果好[15,16,17]。也有研究指出当BMI>25 kg/m2时，二甲双胍控制BMI的效果比安慰剂组效果好，但在BMI<25 kg/m2时，二甲双胍控制腰臀比例优于安慰剂组[18，19]。在一个小样本（n=20）的研究中，二甲双胍在改善性激素结合球蛋白上优于对照组[20]。在另外一个小个案的研究中（n=40），二甲双胍在降低空腹胰岛素及空腹血糖上优于对照组[21]。关于二甲双胍和改变生活方式比较，有研究指出在降低睾酮方面，二甲双胍作用较显著，但在改善性激素结合球蛋白上，改变生活方式效果更佳[22]。有关于二甲双胍和抗雄激素的对照研究中指出，二甲双胍在改善周期及胰岛素抵抗方面优于抗雄激素，但在改善多毛症、性激素结合球蛋白、空腹胰岛素及空腹胰岛素葡萄糖配比上，后者效果更显著[23,24]。

根据2018年最新指南[3]，对于推荐使用二甲双胍的条件有：1）除了改变生活方式以外，成年PCOS患者可以使用二甲双胍，用于控制体重，改善激素水平及代谢状态。2）成年PCOS患者除了改变生活方式以外，BMI≥25 kg/m2的患者应考虑使用二甲双胍控制体重及代谢状态，3）青少年在明确或者疑似PCOS时，可以使用二甲双胍控制PCOS症状。4）高代谢风险患者如糖尿病高风险、糖耐量受损和高危种族，使用二甲双胍更有帮助。5）在使用二甲双胍的注意事项有：药物副作用例如消化道副反应，它是受药物剂量影响并且有自限性，可根据个体情况作调整；从小剂量开始，1-2个星期增加500 mg，选择缓释制剂可以降低药物副作用；根据一般人群的使用经验，二甲双胍的长期使用是安全的，但持续性的用药应注意维生素B12的缺乏；因PCOS患者使用二甲双胍常常是超说明书用药，在用药前应告知患者相关情况。

总的来说，PCOS患者使用二甲双胍后的种种益处使得这个药物备受青睐，它的副作用一般都是轻度的或具有自限性。即使是超说明书用药，目前大量证据都偏向支持PCOS的患者使用二甲双胍[3]。

4 抗肥胖的药物治疗

超重是PCOS的症状之一，在非PCOS人群中也很常见。虽然改变生活方式是预防和处理PCOS患者超重的一线处理方案，但抗肥胖药物已经得到了人们的进一步认识。近年来，虽然药物审批在各国存在差异，但已有一系列治疗肥胖的药物已通过了批准。一般来说这些药物都比较昂贵，但在一些人群中的使用已经越来越广泛，常用于帮助成年的肥胖患者减轻及维持体重[25]。现阶段在PCOS的患者及育龄女性中，抗肥胖药物的作用仍不明确。在一项关于PCOS患者使用西布曲明减轻体重的研究中指出，西布曲明联合改变生活方式对PCOS肥胖患者有明显作用，且有利于减少代谢及心血管疾病的风险[26]。在另外一项关于PCOS患者使用西布曲明和奥利司他的研究中指出，二甲双胍和西布曲明联用有利于降低PCOS患者的纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1），PAI-1是纤维蛋白溶解的主要调控因子，它的升高与患心血管疾病及二型糖尿病的风险增加有关[27]，但上述两项研究因为文章中并没有进行直接的组间比较，所以有无差异也无法确定。

根据2018年PCOS循证指南[3]，除了改变生活方式以外，根据普通人群的证据支持，抗肥胖药物可用于已改变生活方式的成人PCOS患者对肥胖的处理。在使用抗肥胖药物之前应考虑药物的价格、禁忌症、副作用，并且在服用药期间应严格避孕。

5 抗雄激素药物

PCOS患者常见的高雄激素的相关症状有多毛、座疮和雄激素依赖的脱发。对于PCOS患者多毛症的治疗，美容疗法及口服避孕药已成为一线处理方式。目前关于抗雄激素药物的作用仍备受争议。指南制定协会认为在使用抗雄激素药物治疗的过程中一定要严格避孕，以避免在治疗过程中意外怀孕导致男性胎儿的去男性化；根据毛发的生长周期，6-12个月的治疗被认为是评估改善多毛或座疮疗效的最佳疗程[28]。2018年PCOS循证指南建议[3]，当存在口服避孕药不耐受或禁忌症时，在有效避孕的情况下，可以考虑使用抗雄激素药物治疗多毛症和雄激素依赖性秃头症；目前因缺乏相关证据，还不能推荐使用具体的抗雄激素药物及剂量。

6 肌 醇

PCOS患者因胰岛素抵抗或高胰岛素血症常常会使用增加胰岛素敏感的药物。二甲双胍会有轻度的胃肠道反应，格列酮类药物会有更严重的副作用，这些原因导致了对其他治疗胰岛素抵抗药物的需要，肌醇可作为其中的选择之一，肌醇是一种营养增补剂，作为第二信使在胰岛素信号转换中起着重要作用[29]。一项系统性回顾表明在改善性激素结合球蛋白方面，肌醇的药效要优于安慰剂组[30]。在另外一项系统性回顾研究中，PCOS患者在使用肌醇后排卵率及月经周期得到了改善[31]，更有研究表明肌醇有降低糖尿病的风险[32]。2018年PCOS循证指南指出，目前肌醇应作为PCOS的实验治疗，随着更多证据的出现，进一步研究应得到重视。在使用肌醇和其他补充治疗的女性应咨询她们的专业医生。

7 结 语

目前临床上尚无PCOS的根治办法，除上述治疗手段，还有诸多用于PCOS治疗的药物及手术。改变生活方式在治疗及预防PCOS的临床症状至关重要，药物疗法都存在一定的副作用，在用药之前要充分考虑及和患者沟通药物的适应症、疗效、副作用及禁忌症。在今后的临床治疗PCOS 时应进一步探索，根据患者情况不同，如年龄、体征及种族确定最佳的个体化综合治疗方案。