肝移植受者上消化道疾病的流行病学及影响因素

刘东岳，姜英俊，饶伟，孔心涓（青岛大学附属医院消化内科，山东 青岛 266000）

随着肝移植技术的进步以及新型免疫抑制剂的使用，肝移植受者生存率及生存质量已有明显提升，但免疫抑制剂的长期应用也增加了肝移植术后上消化道并发症甚至新发恶性肿瘤的风险。Herrero等［1］的研究发现，在肝移植受者人群中，胃肠道并发症的患病率约为50%，此类并发症对肝移植受者生存质量及存活时间影响较大，国内的肝移植中心也有关于肝移植受者新发消化系统肿瘤导致预后较差的报道［2］，因此，本文将从肝移植受者常见上消化道疾病发生率及影响因素方面进行综述。

1 肝移植术后反流性食管炎

1.1 流行病学：在肝移植受者中，反流性食管炎的发生率明显上升，一项对173例肝移植患者的回顾性研究显示，肝移植术后反流性食管炎的发生率从术前的7%上升到术后的22%［3］。而肝硬化患者反流性食管炎的发病率约为5%～10%，与普通人群的发病率相当。在另一项纳入3 125例肝移植受者的回顾性对照研究中，与同等数目的非移植人群相比，256例肝移植受者的胃镜结果显示，其反流性食管炎的发生率为17.2%，而对照组仅为6.2%［4］。Akatsu等［5］对比29位活体肝移植患者移植前后的胃镜检查结果，发现移植前反流性食管炎发生率为3.4%，移植后发生率为27.6%。可见，肝移植术后反流性食管炎的发生率增加，约为17.2%～27.6%。

1.2 影响因素

1.2.1 胃酸分泌过多：目前关于反流性食管炎发生机制的研究倾向于胃酸分泌过多［5］。但并不清楚增多的胃酸来源。一方面，部分学者认为门脉高压性胃病可导致胃酸分泌减少，而肝移植术后受者门脉高压症得到缓解，使得门脉高压性胃病好转，从而导致胃酸分泌过多［5］。另一方面，有研究证实，肝移植术后患者免疫力下降，大量应用抗生素及质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）类药物可明显降低幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）的感染率，从而增加胃酸分泌，成为反流性食管炎发生的影响因素之一［3］。

1.2.2 其他因素：手术压力、使用非甾体类抗炎药、硫唑嘌呤及吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）等因素，可能引起的消化道黏膜细胞代谢周期减慢，从而导致肝移植受者反流性食管炎的发生［6］。此外，女性［7］、情绪应激［8］、肥胖［9］等因素也与反流性食管炎相关，但由于缺乏在肝移植受者中的统计学证据，仍需进一步大样本随机对照研究证实。

2 肝移植术后胃、十二指肠溃疡

2.1 流行病学：在因胃肠道症状行胃镜检查的普通人群中，胃溃疡的检出率为8.3%～10.7%，而在肝移植受者中这一比例有较大差异。一项来自日本的成人肝移植术后数据分析显示，活体供肝的肝移植术后患者消化道溃疡发病率可高达15%［10］。而尸体供肝移植术后受者中消化道溃疡发生率则为2.3%～10%［11］。美国一项对肝移植术后存活超过5年的受者进行随访的研究发现，女性上消化道溃疡发生率为9.09%，较同年龄段美国女性消化道溃疡发生率明显升高，而男性上消化道溃疡发生率为1.92%，与普通人群发生率无明显差异［12］。可见，肝移植术后胃、十二指肠溃疡的发生率存在较大差异。

2.2 影响因素

2.2.1 Hp感染：在普通人群中，Hp感染是消化系统溃疡发生的独立危险因素。Hp感染可通过破坏消化系统黏膜，引发胃、十二指肠溃疡。有报道对肾移植后胃溃疡受者Hp感染情况进行分析，结果表明，Hp感染与胃溃疡之间并无相关性［13］。但肝移植受者中关于Hp感染与消化系统溃疡的相关性仍存在争议。然而，日本学者在有关活体肝移植受者消化道溃疡发病率的研究中发现，几乎所有消化道溃疡受者在进行肝移植前都存在Hp感染［10］。因此，在肝移植受者中，消化道溃疡与Hp感染的相关性仍有待进一步观察。

2.2.2 药物影响：肝移植受者术后长期服用免疫抑制剂是胃、十二指肠溃疡形成的高危因素。其中，西罗莫司作为一种广泛应用于肝移植的强效免疫抑制剂，其影响伤口愈合引起消化道大出血的现象引起了国内外学者的关注，且停用西罗莫司后，消化性溃疡也可能出现无愈合性和PPI治疗的无效现象［14-15］。此外，移植术后非甾体类抗炎药、MMF和皮质类固醇等药物的应用均可引起胃、十二指肠溃疡发生率升高。

2.2.3 情绪及吸烟史：虽然应激导致溃疡的机制尚不清楚，但疾病本身、手术应激、术后并发症等所引起的情绪压力也可能与消化系统溃疡相关［16］。吸烟可能通过降低幽门括约肌压力，减少胰腺碳酸氢钠的分泌，并通过损害胃的微循环而导致溃疡，并且影响消化道溃疡愈合［17］。

3 肝移植术后胃癌

3.1 流行病学：德国一项研究表明，肝移植受者胃癌发生率为0.33%，平均诊断时间为移植术后6.8年［18］，伊朗一项针对1 700例原位肝移植受者随访研究发现，胃癌的发生率为0.23%，平均诊断时间为移植术后4.7年［19］。此外，国内的中山大学附属医院曾对2003—2009年期间进行的726例肝移植患者进行回顾性分析，仅发现1例新发胃癌患者，发生率仅为0.14%，诊断时间为移植术后第三年［20］。天津市第一中心医院随访1 809例肝移植受者发现新发胃癌2例，发生率为0.11%，胃癌诊断时间平均为移植术后4.2年［21］。浙江大学第一附属医院随访1 517例肝移植受者发现新发胃癌3例，发生率为0.20%，平均诊断时间为移植术后4年［22］。因此，肝移植术后胃癌发生率约为0.11%～0.33%，多发生于移植术后3～6.8年，且我国发生率相对低于其他国家。

3.2 影响因素

3.2.1 免疫抑制剂：肝移植受者胃癌发生率升高与术后长期大剂量免疫抑制剂的应用密不可分。一项对比获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者与器官移植受者癌症发生率的荟萃分析表明，AIDS患者与器官移植受者的患癌风险相似，因此，可以认为免疫抑制状态与癌症高发具有相关性［23］。有研究表明，一方面免疫抑制剂可影响人体对肿瘤的监视能力，导致体内突变细胞清除能力降低，最终导致肿瘤生长繁殖；另一方面，免疫抑制剂本身具有致癌作用，例如钙调神经磷酸酶抑制剂，环孢素A（cyclosprin A，CsA）和他克莫司，使用此类药物的患者癌症风险增加，且癌症发生率与免疫抑制剂累计剂量正相关［24］，其机制主要可能涉及以下3个方面：① CsA可通过在非侵袭性细胞间诱导侵袭表型改变，直接导致移植受者癌症的发展［25］。② 他克莫司通过相似的结合位点使钙调神经磷酸酶失活而发挥类似于CsA的免疫抑制作用。研究发现，他克莫司可诱导转化生长因子-β在免疫抑制宿主中过度表达，从而促进肿瘤的进展和转移［26］。此外，有研究表明肾移植受者中应用他克莫司较CsA患癌风险更高，但仍缺乏对此类患者的长期追踪［27］。③ 硫唑嘌呤作为一种抑制嘌呤核苷酸合成的抗代谢药物，无论在普通人群中或是移植人群中都会增加癌症风险，其致癌潜能可能与细胞DNA受损后错配修复和微卫星DNA不稳定有关［28］。

3.2.2 感染因素：肝移植受者手术之后巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和EB病毒（EB virus，EBV）感染率明显升高。近年来，学者们也开始广泛关注CMV或EBV感染与胃癌的关系［29-30］。曾有报道表明，EBV高表达的BamH1-A及低表达的EBNA-1在胃癌的发生发展中起重要作用［31］，目前研究则表明，EBV通过上调γ-干扰素因子水平，从而增加胃癌发生风险［32］。另一方面，根据Correa级联反应，即非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生是胃癌肠型非贲门胃癌的常规进展路径［33］，Hp感染作为Correa级联反应的初始因素，其与胃癌的关系密不可分，再加上肝移植受者本身就长期处于免疫抑制状态，可能导致胃癌发生率进一步升高，另外Grulich等［23］研究也证实，在器官移植受者新发胃癌中，约60%是由Hp感染引起。

3.2.3 其他因素：Herrero等［34］研究发现，吸烟、酗酒、性别及年龄等因素，均为肝移植术后非皮肤癌（包括胃癌在内）发生的独立危险因素。在一项关于肝移植术后受者的回顾性研究中，吸烟者的新发恶性肿瘤发生率（12.7%）远高于不吸烟者（2.1%）［35］。酗酒不仅胃癌发生率增加，且降低胃癌预后［36］。另外，还有研究表明，移植后年龄的增加和移植后的存活时间也与移植后肿瘤的发生率显著增加有关［37］。

4 小 结

综上所述，在肝移植受者中，常见上消化道并发症的发生率明显高于普通人群，尤其是反流性食管炎、胃溃疡及胃癌等，其影响因素包括：免疫抑制剂、感染因素（Hp、CMV和EBV等）、胃酸分泌过多、情绪压力、移植前疾病、吸烟史以及酗酒等。因此，为了降低肝移植受者上消化道疾病对远期预后的影响，肝脏移植领域的医务人员应对此类患者的相关高危因素进行针对性防治，如：① 防止免疫抑制剂过量；② 戒烟、戒酒；③ 积极防治EBV、CMV及Hp感染，以清除病原体；④ 减少患者情绪波动，及时疏导心理压力等。此外，对于高龄等不可变因素，应增加早期筛查，对于存在消化道症状的患者，术前及术后规范的胃镜检查可及时发现病情，以做到早预防、早发现、早治疗，降低患者死亡率及提高生活质量。

但由于目前针对肝移植受者新发上消化道疾病的研究仍缺乏大样本的流行病学统计数据分析，其发生机制及危险因素也仍有待进一步探讨。