局部进展期食管癌新辅助治疗进展

冯 卓，葛 红，于金明

食管癌(esophageal cancer,EC)是世界第六大常见癌症[1]，中国食管癌的发病人数和死亡人数约占全球的50%[2]。局部进展期食管癌单纯手术治疗预后欠佳，5 a生存率很少达到35%[3-4]。因此，发展出食管癌综合治疗[5-7]。日本根据JCOG9907研究[8]，推荐局部晚期食管鳞癌患者采用新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NCT)联合手术治疗。多数西方国家依据当地临床研究结果[9]，确立新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)联合手术为局部晚期食管癌患者的标准治疗方式。最近，我国NEOCRTEC5010研究也报道，NCRT联合手术较单独手术显著改善局部晚期食管鳞癌患者预后[10]。但目前食管癌新辅助治疗的最佳方案仍存在争议。

本文概述食管癌新辅助治疗的研究现状，并讨论新辅助治疗的相关模式及其临床应用进展，以期为临床选择合理的治疗方式提供参考。

1 新辅助放疗

由于单纯食管切除术后，局部区域失败率高，而新辅助放疗理论上可以降低术中肿瘤扩散的风险，提高R0切除率。因此，70年代开始尝试通过将新辅助放疗与手术联合以期改善患者生存。

比较新辅助放疗联合手术与单纯手术的5项随机对照研究(randomized controlled trial, RCT)，结果并不一致。其中2001年汪楣等[11]的研究纳入从1977年至1989年的418 例食管中段鳞癌患者，新辅助放疗组195 例(放疗采用8MV X线，前后两野对穿照射，剂量为41.4 Gy/20 f，间隔2～4周后进行手术)，单纯手术组223例。结果显示，两组手术切除率比较差异无统计学意义(90.3% VS 85.7%，P=0.086)，新辅助放疗组术后病理淋巴结转移率明显低于单纯手术组(22.2% VS 40.1%，P<0.001)，局部和区域复发率也明显降低(22.7% VS 41.4%，P<0.050)，1、3、5 a生存率显著高于单纯手术组(72.0%、47.6%、42.8% VS 64.2%、40.0%、33.1%，P=0.024)，手术并发症没有增加。然而，其他4项RCT未发现新辅助放疗组有显著生存获益[12-15]；这可能是因为：①放疗范围相对较小和/或剂量太小，可能不足以达到降期、杀灭阳性淋巴结、提高手术切除率的效果；②放疗结束至手术间隔时间太短，新辅助放疗的效果可能还未完全显现。

2012年Arnott等[16]对5项随机对照研究进行荟萃分析，共纳入1 147例患者(大多数为鳞癌)。结果显示，新辅助放疗可将总生存率提高3%～4%(HR=0.89；95% CI：0.78～1.01；P=0.062)，未显著提高患者生存率。该研究样本量较小，若能增加病例数至2 000例以上，生存率差异可能会有统计学意义。

综上，关于新辅助放疗能否提高远期生存率的临床研究结果不一，需要更多高质量的RCT进一步论证。目前新辅助放疗不作为可切除食管癌患者的推荐治疗方案。

2 新辅助化疗

目前，新辅助化疗已经成为英国等部分西方国家和日本局部晚期食管癌的标准治疗方案[8，17-18]。但早期基于顺铂和/或5-氟尿嘧啶(5-FU)方案的大多数临床研究未发现新辅助化疗有生存获益[13，19，21]。这可能与样本量较小，肿瘤类型不单一和组织学异质性以及使用的化疗方案、剂量等相关。

2002年英国医学研究组的MRC OE02研究首次发现新辅助化疗联合手术较单纯手术有生存获益[17]，这可能与该研究样本量较大及R0切除率显著改善有关。该研究纳入1992年至1998年802例可切除食管癌患者，随机分为新辅助化疗组(顺铂+氟尿嘧啶方案化疗2周期后手术)和单纯手术组。结果显示，新辅助化疗组R0切除率明显高于单纯手术组(60% VS 54%，P<0.010)，术后死亡率未增加(10% VS 10%)，5 a生存率显著高于单纯手术组(23.0% VS 17.1%，P=0.030)[22]。亚组分析显示，接受新辅助化疗的腺癌和鳞癌患者均有生存获益。Boonstra等[23]2011年也报道，依托泊苷联合顺铂的新辅助化疗显著改善了食管鳞癌(cT1-3N0-1M0-1a)患者的预后(HR=0.71；95% CI：0.51～0.98；P=0.030)。

日本JCOG9204研究认为，术后辅助化疗较单独手术者无病生存率显著提高[24]。而在西方国家，术前放化疗是标准治疗[25-26]。因此，日本开展了对比新辅助化疗和术后化疗的JCOG9907研究[8]，从2000年至2006年共入组330例临床Ⅱ期或Ⅲ期(不包括T4期)胸段食管鳞癌患者，随机分为新辅助化疗组和术后化疗组，化疗方案均为顺铂联合5-FU，21 d，共两周期。结果表明，新辅助化疗组和术后化疗组R0切除率分别为72%和57%，5 a 生存率分别为55%和43%(HR=0.73；95% CI:0.54～0.99；P=0.040)，术后并发症比较差异无统计学意义。据此研究结果，日本推荐顺铂和5-FU新辅助化疗联合手术作为Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌患者的标准治疗方案。

对比新辅助化疗联合手术与单纯手术的荟萃分析主要有两项。GebskiV等[27]认为新辅助化疗有改善患者预后的趋势(HR=0.90；95% CI：0.81～1.00；P=0.050)。而Sjoquist等[28]的荟萃分析显示，新辅助化疗可以显著提高患者生存率(HR=0.87；95% CI：0.79～0.96；P=0.005)。这两项荟萃分析都表明，新辅助化疗可显著提高食管腺癌患者的生存率，而食管鳞癌患者的生存率无明显改善。总之，这些研究结果为新辅助化疗在食管腺癌中的应用提供了较多的证据。

为进一步改善患者预后，一些大型随机对照试验还探讨了新辅助化疗联合术后辅助化疗(即围手术期化疗)在改善患者预后中的作用。2006年发表的MAGIC研究纳入1994年至2002年503例Ⅱ期可切除胃食管腺癌患者，随机分为围手术期化疗组(术前和术后行3周期表柔比星、顺铂联合5-FU化疗)和单纯手术组。结果表明，术前化疗对R0切除率的提高有限(69% VS 66%)，围手术期化疗组患者5 a 生存率较单纯手术组明显改善(36.3% VS 23%，HR=0.75；95% CI：0.06～0.93；P=0.009)[18]。2011年FNCLCC/FFCD的研究也显示，顺铂和5-FU方案的围手术期化疗较单纯手术显著改善了可切除食管腺癌患者的生存率(HR=0.69；95% CI：0.50～0.95；P=0.020)[29]。

然而，2007年美国0113协作组报道的多中心临床研究(RTOG8911试验)[30]并未得出相似结论。该研究入组1990年至1995年440例cT1-3N0-1M0患者(鳞癌44%，腺癌51%)，其中围手术期化疗组采用顺铂加5-FU方案化疗，术前3周期，术后2周期。结果显示，围手术期化疗组和单纯手术组R0切除率分别为62%和59%(P=0.514)，3 a 生存率分别为23%和26%，差异无统计学意义。亚组分析显示，接受围手术期化疗的腺癌患者较鳞癌患者获益更大(HR=0.59；95% CI：0.44～0.80；P<0.001)。这些研究结果不一致可能与MAGIC研究和FNCLCC/FFCD入组的均为腺癌患者，而RTOG8911试验中有44%为鳞癌患者，不同组织学类型化疗敏感性不同以及各研究中化疗方案与周期不同相关。

总之，大多数现有证据表明，与单独手术相比，新辅助化疗联合手术可显著改善可切除食管癌患者预后，腺癌患者受益较为明显，但新辅助化疗缺少来自中国的高级别证据。

3 新辅助放化疗

对比新辅助放化疗联合手术与单纯手术治疗食管癌的随机对照研究始于1986年和1989年[31-32]。早期研究发现新辅助放化疗联合手术较单独手术无显著生存获益[31-32]。但随后的几项随机对照研究报道，接受基于CF方案(铂类联合氟尿嘧啶)的新辅助放化疗显著改善了患者预后[33-34]。

2012年Van Hagen等人发表的多中心Ⅲ期临床研究(CROSS)是新辅助放化疗对比单纯手术样本量最大的研究[9，35]。该研究从2004年至2008年入组366例可切除(T2-3N0-1M0)食管或食管胃结合部癌患者(鳞癌23%、腺癌75%)。随机分为NCRT联合手术组(紫杉醇+卡铂方案化疗，每周1次，同期放疗，41.4 Gy/23 f)和单纯手术组。结果显示，NCRT组的R0切除率(92% VS 69%；P<0.001)和5 a 生存率(47% VS 34%；P=0.003)较单独手术组显著改善。亚组分析表明，新辅助放化疗显著降低腺癌(P=0.07)和鳞癌(P=0.007)患者的死亡风险。

与CROSS研究入组局部晚期(主要是Ⅲ期)患者不同，法国2014年发表的FFCD9901研究仅纳入2000年至2009年的早期(Ⅰ期或Ⅱ期)食管癌患者[36]。其中， NCRT组术前顺铂和氟尿嘧啶方案化疗两周期，同期放疗45 Gy/25 f。结果表明，NCRT组R0切除率(93.8% VS 92.1%；P=0.749)和3 a 生存率(47.5% VS 53.0%；HR=0.99；95% CI：0.69～1.40；P=0.940)与单纯手术组比较差异无统计学意义，且术后院内死亡率较高(11.1% VS 3.4%；P=0.049)。由于数据分析提示该研究将无法得到阳性结果，导致研究中止。该结果可能归因于：入组的均为早期患者；30个中心参与该研究，每个中心每年入组的患者不到2个；NCRT组中行手术的患者较少(86%)。

总之，并非所有上述研究都有足够证据证明NCRT联合手术较单独手术有显著生存优势。因此，Sjoquist等[28]对1983年至2004年12项比较新辅助放化疗联合手术与单纯手术的RCT进行了荟萃分析。纳入的大多数研究采用5-FU加顺铂方案化疗，放疗剂量为20.0～50.4 Gy。结果表明，NCRT可以显著改善患者生存率(HR=0.78；95% CI：0.70～0.88；P<0.001)，鳞癌(HR=0.80；95% CI：0.68～0.93；P=0.004)与腺癌(HR=0.75；95% CI：0.59～0.95；P=0.020)患者均有生存获益。

然而，这些随机对照研究大多都在西方国家开展，腺癌占多数，鳞癌患者通常不超过80例，结果是否适用于鳞癌发病率极高的中国等东亚国家仍有待阐明。因此，Fu等开展了多中心、随机对照Ⅲ期临床研究(NEOCRTEC5010)[10]，比较局部晚期(T1-4N1M0/T4N0M0)食管鳞癌患者NCRT联合手术与单独手术的生存情况。纳入2007年至2014年中国8个中心的451患者，随机分为NCRT联合手术组(长春瑞滨+顺铂方案化疗，21 d，共两周期，同期放疗40 Gy/20 f)和单纯手术组。结果显示，NCRT组R0切除率(98.4% VS 91.2%，P=0.002)和3 a 生存率(75.1% VS 58.9%，P=0.025)较单纯手术组显著提高。除心律失常外(13% VS 4.0%；P=0.001)，术后并发症无显著增加。

综上，目前多数研究表明，局部进展期食管癌患者行新辅助放化疗联合手术较单纯手术有显著生存获益，并且鳞癌、腺癌患者均能从中获益，已经成为多数西方国家的标准治疗方案。

4 新辅助化疗对比新辅助放化疗

既往研究大多仅关注新辅助化疗或新辅助放化疗与单独手术的比较，而直接对比这两种新辅助疗法的随机对照研究很少，新辅助治疗最佳模式尚未明确。

直接对比NCT和NCRT的随机对照研究主要有3项。其中，2009年Stahl等[37]的研究纳入126名胸下段或食管胃交界部腺癌患者(uT3-4NXM0)，随机分为NCRT组(化疗结束两周后开始放疗，30 Gy/15f)和NCT组，新辅助化疗方案均为2周期的顺铂、5-Fu和亚叶酸钙。结果表明，NCRT组病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)率显著高于NCT组(15.6% VS 2.0%)，R0切除率(71.5% VS 69.5%)和3 a 生存率比较差异无统计学意义(47.4% VS 27.7%；HR=0.67；95% CI：0.41～1.07；P=0.070)。该研究涉及19个中心，其中12个中心仅招募了5名患者，可能会影响结果的准确性。2010年Burmeister等[38]和2016年Klevebro等[39]发表的随机对照研究也报道，在食管或食管胃交界处腺癌患者中，接受NCT和NCRT者总生存率比较差异无统计学意义。

2011年Sjoquist等[28]的荟萃分析显示，总体上，NCT与NCRT者预后比较差异无统计学意义(HR=0.88；95% CI：0.76～1.01；P=0.070)。但NCT仅使腺癌患者受益(HR=0.83；95% CI：0.71～0.95；P=0.010)，而NCRT能使腺癌(HR=0.75；95% CI：0.59～0.95；P=0.020)和鳞癌(HR=0.80；95% CI：0.68～0.93；P=0.004)均获益。

与传统的荟萃分析不同，最近Chan等[40]使用网络荟萃分析(network meta-analysis，NMA)综合所有直接与间接对比这两种新辅助疗法的31项随机对照研究，共纳入5 498例患者，发现NCRT较NCT有显著生存获益(HR=0.83；95% CI:0.70～0.96)，但术后死亡风险增加(RR=1.58，95% CI: 1.00～2.49)。亚组分析表明，接受NCRT的鳞癌患者预后明显优于腺癌(HR=0.83；95% CI:0.70～0.97)。

既往直接对比这两种新辅助疗法的临床研究大多发现，NCRT较NCT显著提高了患者R0切除率和pCR率，有明显改善预后的趋势[37-39]，但并没有转化为显著的生存获益。这可能是因为：①样本量较小；②入组都是腺癌患者，并且不同试验之间原发肿瘤的位置和组织学亚型也不同；③在早期研究中，术前分期并不准确，手术质量包括淋巴结清扫的范围等较差；④NCRT组中放疗剂量较低(30/35 Gy对比CROSS研究[9]中的41.4 Gy)。

总之，关于哪种方案更好，目前仍没有明确的答案。癌症基因组学的证据表明，食管鳞癌的基因表达与头颈部鳞癌最为相似，而腺癌更类似于胃癌[41-42]。鉴于头颈部肿瘤对放化疗较敏感，食管鳞癌患者可能应优先考虑接受放化疗。但在亚洲，由于NCRT经验有限，食管鳞癌患者多接受NCT。目前，在亚洲鳞癌患者中对比NCRT和NCT的临床研究正在招募中。

5 小结

综上所述，对于可切除的食管癌患者，新辅助治疗后接受手术治疗可获得比单独手术更好的长期生存。但采取何种新辅助治疗方式需参考患者的临床分期、病理组织学类型、肿瘤病变部位等多种因素，并要高度重视治疗的不良反应及患者耐受性。

6 未来方向

目前，对食管癌分子机制的研究提供了新的治疗靶点。许多靶向治疗的药物正在研究中[43]。此外，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)也在包括食管癌在内的几种实体癌中取得了突破性进展[44]。有研究报道，ICI在新辅助治疗中比术后辅助治疗中更有效[45]。因此，未来食管新辅助治疗方案的选择可能会更多，并且新型药物的研发有希望进一步提高患者的pCR率和生存率。

此外，新辅助治疗后，大约1/3的患者可达到pCR。随着新疗法的出现和更精确的患者选择，pCR率可能进一步增加。因此，有研究提出对新辅助治疗后达pCR的患者采用主动监测代替手术策略。最近，荷兰已经启动比较NCRT后达临床完全缓解(clinical complete response，cCR)的患者采用积极监测和标准手术的多中心Ⅲ期临床研究[46]。将来，新辅助治疗后临床完全缓解的患者可能只需积极监测而不必行手术。但迄今为止，尚无哪种诊断方式可以准确预测患者对新辅助治疗的反应，并且食管癌患者治疗反应存在很大差异，期望能进一步开展多中心前瞻性临床研究，获得高级别数据为临床治疗提供更可靠的依据，探索出一种适合中国食管鳞癌患者的综合治疗模式。