甲状腺激素及自身抗体水平与慢性自发性荨麻疹的关系

陈 朋

慢性荨麻疹指每周发作至少两次并持续6 周以上的荨麻疹[1]，慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）是指排除物理刺激、药物、食物等引起的慢性荨麻疹。CSU 发病机制复杂，目前认为自身免疫在本病中发病占有重要的作用，IgE 受体自身抗体（抗FCεRI）与FCεRI 的α 链结合后能够在补体C3、C4 的辅助下造成肥大细胞脱颗粒，导致组胺及多种细胞因子大量释放，引起血管功能的改变，从而形成风团[2,3]。近些年研究显示，甲状腺自身抗体与CSU 之间存在一定的联系，但是研究结果尚存在争议。本研究基于安徽省第二人民医院收入的荨麻疹患者和健康体检者，旨在系统地探讨甲状腺激素和自身抗体水平与慢性自发性荨麻疹之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2016 年2 月—2017 年9 月在安徽省第二人民医院就诊的CSU 患者186 例，同期健康体检者124例作为对照。入选的患者需满足慢性荨麻疹的诊断标准[4]，且无特定物理刺激、食物、药物诱导发病。CSU 纳入标准：①近1 个月未服用过糖皮质激素以及免疫抑制剂；②近1 周未服用过抗组胺药物；③自愿参加本研究项目。排除哺乳期的女性、孕妇。

1.2 实验室检查

入选对象早晨的空腹外周静脉血置于含惰性分离胶的采血管中，以离心机 3 200 r/min 离心分离上层血清。采用罗氏 Cobas E411 电化学发光免疫分析仪和配套的罗氏试剂盒测定血清中游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺微粒体抗体（TMAb）水平。严格按照试剂盒说明书以及仪器操作说明完成定标、质控、样本编号后，每个样本吸取 300 μl 入进样盘，进行自动进样分析。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清抗 FcεRI 抗体、抗IgE 抗体、抗幽门螺杆菌（HP）抗体。试剂盒购自美国BIOMERICA公司，按照试剂盒操作要求，将其平衡至室温。向孔中加入100 μl 待检血清、标准品、对照样品后，室内温育30 min，依次进行洗涤、显色，测定吸光度值。正常值参考范围分别是：FT3 3.10～6.80 pmol/L；FT4 12.00～22.00 pmol/L；TSH 0.27～4.20 μIU/ml；TGAb 0～115 IU/ml；TPOAb 0～34 IU/ml；TMAb 0～34 IU/ml。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0 对数据进行统计分析。血清甲状腺激素水平以几何均数表示，分类变量以频数和百分比表示。采用卡方检验比较两组间性别、过敏家族史、TGAb、TPOAb、TMAb 的分布；Student'st检验用于比较两组年龄的差异，Mann-WhitneyU检验用于比较两组FT3、FT4、TSH 水平，卡方检验用于比较两组间分类变量分布的差异。Spearman 秩相关系数用于分析抗FcεRI 抗体及抗IgE 抗体水平与血清TGAb、TPOAb、TMAb、FT3、FT4、TSH 水平之间的相关性。二分类Logistic 回归分析用于进一步探讨甲状腺自身抗体及激素水平与慢性荨麻疹之间的独立关系。

2 结果

CSU 组 男66 例（35.5%），女120 例（64.5%），年龄12～69 岁，平均年龄（39.15±12.13）岁。对照组男43 例（34.7%），女81 例（65.3%），年龄12～73 岁，平均年龄（38.33±11.95）岁。CSU 组与对照组的年龄、性别相比差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.1 CSU组与对照组单因素分析

CSU 组有过敏家族史111 例（59.68%），对照组34 例（27.42%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。抗FcεRI 抗体、抗IgE 抗体、抗HP 抗体水平，CSU 组阳性率均显著高于对照组（P＜0.05）。血清FT3、TSH 水平两组差异无统计学意义（P＞0.05）。血清FT4 几何均数为16.47 pmol/L（15.01～18.06 pmol/L），CSU组显著高于对照组15.83 pmol/L（14.43～17.09 pmol/L）。甲状腺自身抗体，TGAb、TPOAb、TMAb CSU 组阳性率均显著高于对照组（P＜0.05）（表1）。

表1 慢性荨麻疹组与对照组的单因素比较分析 [例(%)]

2.2 血清抗FcεRI、抗IgE抗体与甲状腺激素及甲状腺自身抗体水平的相关分析

FcεRI 抗体与甲状腺激素相关分析显示，FcεRI抗体与TSH水平存在正相关关系（r=0.259，P＜0.05），与FT3、FT4 及甲状腺自身抗体水平间无相关关系（P＞0.05）。IgE 抗体与甲状腺激素及甲状腺自身抗体水平间均无相关关系（P＞0.05）（表2）。

表2 血清抗FcεRI、抗IgE抗体与甲状腺激素及甲状腺自身抗体水平的相关分析

2.3 甲状腺功能及自身抗体水平与慢性荨麻疹的Logistic回归分析

将甲状腺功能及自身抗体相关指标依次纳入Logistic 回归模型中，结果显示甲状腺功能指标异常与慢性荨麻疹之间均无统计学关联（P＞0.05）。在甲状腺自身抗体指标中，TGAb 阳性者发生慢性荨麻疹的风险是TGAb 正常者的1.92 倍（95%CI=1.12～3.33）；TMAb 阳性者发生慢性荨麻疹的风险是TMAb 正常者的1.62 倍（95% CI=1.05～2.48）；TPOAb 阳性与CSU患者之间无统计学关联（P＞0.05）。

表3 甲状腺功能及自身抗体水平与慢性荨麻疹的Logistic回归分析

3 讨论

慢性荨麻疹发病因素涉及免疫性以及非免疫性两个方面。研究发现，部分CSU 患者给予皮下自体血清后，出现了风团以及红斑，推测患者血清中可能存在促进组胺释放、引起风团的物质，而这种可能为自身抗原的物质导致了自身免疫性疾病的发生。自体血清皮肤试验（ASST）是判断CSU 患者是否存在自身免疫抗体的方法之一，有文献报道，CSU 患者伴甲状腺自身抗体阳性组的ASST 阳性率高于阴性组。考虑到这种相关性可能会影响多元回归分析的结果，因此未将ASST 结果纳入分析。随着近些年研究的增多，促组胺释放的非过敏原递质被证实是肥大细胞自身抗体[5]。在这些自身抗体中，被研究最为广泛的是由IgG1 和IgG3组成的抗FcεRI 抗体，其在补体C3、C4 参与下活化效应细胞[6]。自身抗体参与CSU 发病的中心环节是抗FcεRIα 自身抗体使相邻FcεRIα 直接交联、或抗IgE 自身抗体与结合在FcεRIα 的IgE 结合，促使FcεRIα 发生交联，活化嗜碱粒细胞或肥大细胞释放炎症递质[1,7]。由于HP 部分细胞膜多糖上的血型抗原的免疫原性与人交叉，感染HP 可形成自身抗体。研究表明，HP 可能通过减少免疫耐受性，导致形成自身抗体，从而在CSU 发病中起到间接的作用[8,9]。因此，本研究在分析甲状腺功能的同时，校正了CSU 患者抗 FcεRI、抗IgE、抗HP 抗体水平，旨在探讨甲状腺功能及自身抗体与CSU 的独立关联。

有关甲状腺功能指标与CSU 的研究，Czarnecka-Operacz 等[10]研究发现，慢性荨麻疹组与对照组的血清FT3、FT4、TSH 水平差异无统计学意义，与本研究结果一致。齐婧等[11]的研究结果同样显示，甲状腺各功能指标异常率以及总异常率在CSU 组与对照组间均无统计学差异。王霞和张德良[12]的研究结果显示，与对照组相比，CSU 组FT3、FT4 无升高，但是TSH 水平升高差异有统计学意义。少量甲状腺自身抗体长期作用于甲状腺，导致部分腺体细胞被破坏，但甲状腺的反馈调节机制能够保证患者体内正常的激素水平，因此推测，甲状腺激素水平对于慢性荨麻疹的参考意义不大，且部分患者甲状腺功能异常可能是由于自身抗体长期作用的结果。

TGAb、TMAb、TPOAb 分别是针对甲状腺球蛋白、甲状腺微粒、甲状腺过氧化物酶的自身抗体，主要成分是IgG，能够造成甲状腺腺泡细胞破坏、甲状腺激素释放增多[13,14]。笔者对荨麻疹患者血清中甲状腺自身抗体的分析发现，CSU 组TGAb、TPOAb、TMAb 阳性率均显著高于对照组，且这种结果独立于抗 FcεRI、抗IgE、抗HP 抗体水平之外。欧洲荨麻疹诊疗指南表明，无论是哪种类型的荨麻疹，其核心环节都是肥大细胞[15]。因此推测，甲状腺自身抗体可能通过直接激活肥大细胞，导致CSU 的发生。

综上所述，本研究为甲状腺自身抗体作为CSU 的重要病因之一提供了进一步的证据。对于非致病原引起的CSU 且伴有甲状腺自身抗体阳性，可以考虑额外给予甲状腺素治疗。同时，常规体检中也可增加甲状腺自身抗体检测，以提高CSU 诊断率，及早发现并给予治疗。