1,2-二苯乙炔的合成研究

周蕊 邢炎华 胡亚刚

摘      要：以溴苯和苯乙炔為原料，经过Sonogashira偶联反应得到1，2-二苯乙炔，产物结构经¹H NMR、¹³C NMR和ESI-MS确证。并对Sonogashira偶联反应条件进行研究，确定最佳条件为：物料比为n （溴苯）∶n （苯乙炔）= 1.5∶1;催化剂Pd（PPh₃）₂Cl₂用量为n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n（苯乙炔） = 0.04∶1;PPh₃用量为n （PPh₃）∶n（苯乙炔）= 0.3∶1;CuI用量为n（CuI）∶n （苯乙炔）= 0.1∶1;反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂（V∶V = 2∶1）;反应温度70 ℃;反应时间8 h;产物收率为88.7%。按照最佳反应条件，4-甲氧基溴苯与4-甲氧基苯乙炔反应得到1，2-双（4-甲氧基苯基）乙炔，收率为84.3%。

关  键  词：1，2-二苯乙炔;1，2-双（4-甲氧基苯基）乙炔;Sonogashira偶联反应;合成

中图分类号：TQ 463       文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2019）11-2473-04

Study on the Synthesis of 1，2-Diphenylethyne

ZHOU Rui， XING Yan-hua， HU Ya-gang

（School of Pharmacy， Shaanxi Institute of International Trade & Commerce， Shaanxi Xian 712046， China）

Abstract： 1，2-Diphenylethyne was synthesized from bromobenzene and ethynylbenzene by Sonogashira coupling reaction. The structure of the product was confirmed by ¹H NMR， ¹³C NMR and ESI-MS. The optimal reaction conditions of Sonogashira coupling reaction were determined as follows∶n （bromobenzene）∶n （ethynylbenzene） = 1.5∶1， n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n（ethynylbenzene） = 0.04∶1， n（PPh₃）∶n （ethynylbenzene）= 0.3∶1， n （CuI）∶n （ethynylbenzene）= 0.1∶1， V_DMF∶V_TEA= 2∶1， the reaction temperature 70 ℃ and reaction time 8 h.The yield of target compound was 88.7% . The synthetic method was used for synthesis of 1，2-bis（4-methoxyphenyl）ethyne by the Sonogashira coupling reaction of 1-bromo-4-methoxybenzene and 1-ethynyl-4-methoxybenzene，the yield reached 84.3% under optimum reaction conditions.

Key words： 1，2-diphenylethyne; 1，2-bis（4-methoxyphenyl）ethyne; Sonogashira coupling reaction; Synthesis

1，2-二苯乙炔及其衍生物是一类结构特殊的芳香族化合物，其结构中两个苯环分别连接与乙炔基两段而构成一个共轭体系。近年来，随着杂环化学的快速发展，杂化化合物在药物活性分子中的重要性受到了研究者的广泛关注，1，2-二苯乙炔及其衍生物作为一种特殊结构的有机合成中间体，被广泛的应用于特殊结构的杂环化合物骨架的合成研究，如取代的萘类化合物合成^[1-5]、咪唑衍生物的合成^[6，7]、氢化硅烷化产物的选择性合成^[8]、喹啉衍生物的合成^[9，10]、吡啶衍生物的合成^[11-14]等。

目前，关于合成1，2-二苯乙炔衍生物的文献报道较多^[15-18]，然而通过Sonogashira偶联反应合成是制备1，2-二苯乙炔衍生物的最经典的方法之一。同时，为了研究1，2-二苯乙炔在构筑新的活性分子骨架方面的应用，本文以溴苯和苯乙炔为原料，经过Sonogashira偶联反应得到1，2-二苯乙炔，产物结构经¹H NMR、¹³C NMR和ESI-MS确证。并对Sonogashira偶联反应条件进行研究，确定最佳条件，按照最佳反应条件，4-甲氧基溴苯与4-甲氧基苯乙炔反应，以较高的收率得到1，2-双（4-甲氧基苯基）乙炔。

1  实验部分

1.1  原料与仪器

溴苯、4-甲氧基溴苯、苯乙炔、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、三乙胺（TEA），泰坦生物科技有限公司;4-甲氧基苯乙炔、三苯基膦（PPh₃）、碘化亚铜（CuI）、双三苯基膦二氯化钯（Pd（PPh₃）₂Cl₂），阿拉丁试剂有限公司;柱层析硅胶（300-400目），青島海洋化工厂;其它所有试剂均为市售分析纯。

AV400型核磁共振仪（CDCl₃为溶剂，TMS为内标），德国Bruker公司; Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI源），美国Waters公司;循环水型真空泵，郑州长城科工有限公司;旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂。

1.2  合成方法

1.2.1  标题化合物的合成路线（图1）

1.2.2  标题化合物的合成

无氧条件下，并通入氮气保护，在50 mL 的三口瓶中加入溴苯2.36 g（15.0 mmol）、N，N-二甲基甲酰胺（20 mL）、三乙胺（10 mL）、苯乙炔1.02 g（10.0 mmol）、碘化亚铜190 mg（1.0 mmol）、三苯基膦787 mg（3.0 mmol）和双三苯基膦二氯化钯281 mg（0.4 mmol），反应体系70 ℃搅拌8 h 后，体系中加入饱和食盐水（25 mL）、乙酸乙酯（3 × 30 mL）萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥、减压旋蒸，粗品经硅胶柱层析分离纯化（V_石油醚 ： V_乙酸乙酯 = 20 ： 1），得到无色油状液体1.58 g，收率88.7%。¹H NMR （400 MHz， CDCl₃）： δ 7.65 ～ 7.56 （m， 4H）， 7.45 ～ 7.38 （m， 6H）. ¹³C NMR （100 MHz， CDCl₃）： δ 131.47， 128.17， 127.41， 120.78， 80.53. ESI-MS [M+1]⁺m/z 179.06。

2  结果与讨论

2.1  物料比对产物收率的影响

在有氧存在下，Sonogashira偶联反应中部分苯乙炔会发生自身偶联而影响产物的收率。所以反应需要进行严格无氧操作，考虑两种原料的成本差异，我们选择价格相对低廉的溴苯过量。当催化剂Pd（PPh₃）₂Cl₂用量为n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n（苯乙炔）= 0.04∶1，PPh₃用量为n（PPh₃）∶n（苯乙炔）= 0.3∶1，CuI用量为n（CuI）∶n（苯乙炔） = 0.1∶1，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和三乙胺（TEA）的混合溶剂（V∶V = 2∶1），反应温度70 ℃，反应时间8 h等条件不变时，对反应物料比研究发现（表1），在物料比n（溴苯）∶n （苯乙炔）=1.3∶1时，收率仅为71.3%，提高溴苯的用量，当溴苯与苯乙炔的物料比为1.4∶1时，收率达到76.6%，当溴苯与苯乙炔的物料比为1.5∶1时，收率达到88.7%，继续增加苯乙炔的量到1.6∶1时，收率没有明显变化。最终选择最佳物料配比n（溴苯）∶n（苯乙炔）= 1.5∶1。

2.2  钯催化剂用量对产物收率的影响

Pd（PPh₃）₂Cl₂催化溴苯与苯乙炔的Sonogashira偶联反应，钯催化剂用量对反应具有重要影响。在确定物料比为n（溴苯）∶n （苯乙炔）= 1.5∶1，当PPh₃用量为n （PPh₃）∶n （苯乙炔）= 0.3∶1，CuI用量为n（CuI）∶n（苯乙炔）= 0.1∶1，反应溶剂为DMF和TEA的混合溶剂（V∶V = 2∶1），反应温度70 ℃，反应时间8 h等条件不变时，对催化剂Pd（PPh₃）₂Cl₂的用量研究发现（表2），在摩尔比n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n （苯乙炔）= 0.03∶1时，产物收率仅为67.5%，提高Pd（PPh₃）₂Cl₂用量，收率明显升高，当摩尔比为 0.04 ： 1时，收率达到88.7%，继续增加Pd（PPh₃）₂Cl₂用量到0.05∶1和0.06∶1时，收率基本没有明显增加。最终选择Pd（PPh₃）₂Cl₂用量为摩尔比n（Pd（PPh₃）2Cl₂）∶n（苯乙炔）= 0.06∶1。

2.3  反應温度对产物收率的影响

在确定物料比为n（溴苯）∶n（苯乙炔） = 1.5∶1，催化剂Pd（PPh₃）₂Cl₂用量为n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n（苯乙炔）= 0.04∶1，当PPh₃用量为n（PPh₃）∶n（苯乙炔）=0.3∶1，CuI用量为n（CuI）∶n（苯乙炔）= 0.1∶1，反应溶剂为DMF和TEA的混合溶剂（V∶V= 2∶1），反应时间8 h等条件不变时，对反应温度进行考察（如表3），在50 ℃反应时，产物收率为46.1%。当温度升高到60 ℃时，收率升高到69.3%，继续升高温度到70 ℃时，收率明显升高到88.7%，继续升高温度到80 ℃时，收率没有明显变化，所以确定最佳反应温度为70 ℃。

2.4  反应时间对产物收率的影响

在确定物料比为n（溴苯）∶n （苯乙炔） = 1.5∶1，催化剂Pd（PPh₃）₂Cl₂用量为n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）∶n（苯乙炔）= 0.04∶1，反应温度70 ℃，当PPh₃用量为n（PPh₃）∶n（苯乙炔）= 0.3∶1，CuI用量为n（CuI）∶n（苯乙炔）= 0.1∶1，反应溶剂为DMF和TEA的混合溶剂（V∶V = 2∶1）等条件不变时，通过研究反应时间对产物收率的影响发现（见表4），反应5 h时，收率为46.1%，延长反应时间，收率明显升高，当延长反应时间至7 h时，收率提高至88.7%，但继续延长反应时间至8 h时，收率没有明显变化，TLC监测反应原料反应完全。所以，最终确定最佳反应时间为7 h。

3  反应工艺应用

合成路线见图2。

按照最佳反应工艺条件，4-甲氧基溴苯（15 mmol）与4-甲氧基苯乙炔（10 mmol）反应得到1，2-双（4-甲氧基苯基）乙炔，无色固体2.01 g，收率84.3%。¹H NMR （400 MHz， CDCl₃） δ 7.46 （d， J = 8.9 Hz， 4H）， 6.85 （d， J= 8.9 Hz， 4H）， 3.82 （s， 6H）。ESI-MS [M+1]⁺ m/z 239.07（图3）。

4  结 论

本文报道1，2-二苯乙炔的合成工艺，以溴苯和苯乙炔为原料， 经过Sonogashira偶联反应得到目标化合物，其结构经¹H NMR、¹³C NMR和ESI-MS确证。

并对Sonogashira偶联反应条件进行研究，确定最佳条件为：物料比为n（溴苯） ： n（苯乙炔）= 1.5 ： 1;催化剂Pd（PPh₃）₂Cl₂用量为n（Pd（PPh₃）₂Cl₂）： n（苯乙炔）= 0.04 ： 1;PPh₃用量为n（PPh₃）： n（苯乙炔）= 0.3 ： 1;CuI用量为n（CuI）： n（苯乙炔）= 0.1 ： 1;反应溶剂为DMF和TEA的混合溶剂（V ： V = 2 ： 1）;反应温度70 ℃;反应时间8 h;产物收率为88.7%。按照最佳反应条件，4-甲氧基溴苯与4-甲氧基苯乙炔反应得到1，2-双（4-甲氧基苯基）乙炔，收率为84.3%。该工艺具有反应时间短、收率高、适应性广等优点。

参考文献：

[1]Liu Z， Larock R C. Palladium-catalyzed， sequential， three-component cross-coupling of aryl halides， alkynes， and arynes[J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2007， 46（14）： 2535–2538.

[2]Liu Z， Zhang X， Larock R C. Synthesis of Fused Polycyclic Aromatics by Palladium- Catalyzed Annulation of Arynes Using 2-Halobiaryls[J]. J. Am. Chem. Soc. 2005， 127（45）： 15716-15717.

[3]Huang Q ， Larock R C . Synthesis of substituted naphthalenes and carbazoles by the palladium-catalyzed annulation of internal alkynes[J]. Journal of Organic Chemistry， 2003， 68（19）：7342-7349.

[4]Viswanathan G S， Wang M ， Li C J . A highly regioselective synthesis of polysubstituted naphthalene derivatives through gallium trichloride catalyzed alkyne-aldehyde coupling.[J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2002， 41（12）：2138-2141.

[5]Hein S J， Lehnherr D， Arslan H， et al. Alkyne benzannulation reactions for the synthesis of novel aromatic architectures[J]. Accounts of Chemical Research， 2017， 50（11）：2776-2788.

[6]Chen C Y ， Hu W P ， Yan P C ， et al. Metal-free， acid-promoted synthesis of imidazole derivatives via a multicomponent reaction[J]. Organic Letters， 2013， 15（24）：6116-6119.

[7]Garcia J J， Zerecero-Silva P， Reyes-Rios G， et al. One-Pot Synthesis of Imidazoles from Aromatic Nitriles with Nickel Catalysts[J]. Chemical Communications， 2011， 47（36）：10121-10123.

[8] Hamze A， Provot O， Mou?d Alami， et al. Platinum Oxide Catalyzed Hydrosilylation of Unsymmetrical Internal Aryl Alkynes under Ortho-Substituent Regiocontrol[J]. Organic Letters， 2005， 7（25）：5625-5628.

[9] Saunthwal R K， Patel M， Verma A K. Metal- and Protection‐Free [4 + 2] Cycloadditions of Alkynes with Azadienes： Assembly of Functionalized Quinolines.[J]. Organic Letters， 2016， 18（9）： 2200-2203.

[10]Feng B B， Liu J Q， Wang X S . Cu（OAc）₂-catalyzed aerobic oxidative dehydrogenation coupling： synthesis of heptacyclic quinolizino [3，4，5，6-kla] perimidines[J]. Journal of Organic Chemistry， 2016， 82（3）： 1817-1822.

[11]Hyster T K， Rovis T. Pyridine Synthesis from Oximes and Alkynes via Rhodium（III） Catalysis： Cp* and Cp^t Provide Complementary Selectivity[J].ChemicalCommunications， 2011， 47（43）： 11846 - 11848.

[12]Neely J M ， Rovis T . Rh（III）-Catalyzed Decarboxylative Coupling of Acrylic Acids with Unsaturated Oxime Esters： Carboxylic Acids Serve as Traceless Activators[J]. J. Am. Chem. Soc.， 2015， 45（35）：2735.

[13]Neely， Jamie M， Rovis， Tomislav. Rh（III）-Catalyzed Regioselective Synthesis of Pyridines from Alkenes and α，β‐Unsaturated Oxime Esters.[J]. Journal of the American Chemical Society， 2013， 135（1）： 66-69.