罗汉果药用功能研究与进展

罗汉果是多年生藤本植物，其果实成分中含有高甜度的罗汉果苷类，因其高甜低热且安全可食用，1996我国将其做为食品添加剂后广泛使用。李典鹏等[1]采用薄层层析方法检测罗汉果子房及座果中的皂苷出现的时间发现在授粉后精确到小时的时间里就能检测到皂苷成分的出现，且随时间推移逐渐形成以五糖苷为主的成熟果实，说明果内可能存在苷元物质前体，随着葡萄糖残基逐渐转移，形成以五糖苷为主的成熟果实。唐其等[2]对罗汉果的基因进行了初步的测序并得出其大小，为下一步的精细图谱绘制打下了扎实的基础。

雌雄异株藤本植物的罗汉果，通过育种培养，主要推广品种有莫长明等培育的永青一号、普丰青皮品种，及柏林三号品种，培育于广西，贵州，湖南等地。自20世纪70年代起，人们开始研究罗汉果的药用成分。1975年Lee等探究罗汉果的主要活性成分，随后发现四环三萜类皂苷是其主要活性物质，且因具有很强的甜度，又称为罗汉果甜苷。1977年竹本常松从香港购买罗汉果，而后分离出罗汉果皂苷Ⅳ、罗汉果皂苷Ⅴ、罗汉果皂苷Ⅵ。1983年分离并鉴定了罗汉果皂苷Ⅳ、罗汉果皂苷Ⅴ、赛门苷Ⅰ、11-氧化罗汉果皂苷Ⅴ、罗汉果皂苷ⅡE、罗汉果ⅢE、罗汉果甜苷ⅢA2。2006年李典鹏等[3]在对未成熟罗汉果果实研究中发现羟基-11-氧化罗汉果苷ⅠA、11-氧化罗汉果苷Ⅲ、11-氧化罗汉果苷ⅣA。2007年杨秀伟等[4]从罗汉果中分离得到罗汉果皂苷ⅣA、罗汉果皂苷ⅡA1，这两种苷之前日本学者是通过水解罗汉果甜苷Ⅴ得到。2009年，陈兵等[5]从罗汉果根中得到两个新化合物。至今，已从罗汉果植株中发现20多种皂苷成分。

罗汉果具有种类丰富的成分，其中有以山柰酚（I）为代表的众多酮类，也有如SGPS1等许许多多的多糖成分，日后更多的罗汉果成分将被分离并鉴定。

1 罗汉果功能

1.1 祛痰镇咳

罗汉果在民间常作为饮品，刘婷等[6]购买广西永福的罗汉果，经过提取得到浓度为1.5 g/mL罗汉果生药，通过氨水诱导以不同组别处理的ICR小鼠咳嗽，发现其能减轻氨水对小鼠呼吸系统的刺激。其中比重最高的罗汉果皂苷Ⅴ在祛痰方面功能优异，同时对消化系统也具有一定积极作用。

1.2 糖尿病治疗

罗汉果具有多种药理作用，联合作用于糖尿病，可有助于糖尿病的治疗。张等的实验表明罗汉果粗提物对糖尿病模型鼠具有一定的治疗作用，可达到降糖药物消渴丸的类似作用，能抑制血糖的升高。罗汉果的皂苷和黄酮成分均具有抗氧化作用，它们一方面通过减少脂质过氧化物的产生回复肝脏的抗氧化能力；另一方面能清除胰岛B细胞内的超氧阴离子等自由基减轻胰岛细胞的损伤，改善细胞状态，恢复胰岛细胞的合成能力。有研究表明罗汉果Ⅲe可通过激活AMPK信号通路抑制妊娠期糖尿病[7]。另外孟凡燕等[8]和何超文等[9]的实验表明罗汉果皂苷通过抑制α一葡萄糖苷酶活性降低并减缓小肠对多糖类营养的吸收而稳定餐后血糖值。

较多糖尿病患者具有高脂血症与高脂蛋白血症，罗汉果皂苷提取物有降低血清TG和TC含量提高血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的趋势[10]，有利于调节糖尿病人的血脂紊乱。罗汉果皂苷Ⅴ作为已经投入工业化生产的甜味剂，是糖尿病病人很好代用糖，对其调节血糖的稳定具有辅助作用。通过各种作用联合，罗汉果在糖尿病治疗方面具有很好的开发潜力和药用价值。

1.3 调节免疫功能

李俊等[11]在研究罗汉果甜苷对CTX免疫抑制小鼠影响时，罗汉果皂苷对正常小鼠巨噬细胞的功能影响很小，但对免疫抑制小鼠能显著提高其细胞和体液免疫的功能。其原理可能为罗汉果皂苷通过下调子IFN-γ、TNF-α因子的表达水平，并改变淋巴细胞CD4、CD8亚群比值，提高淋巴细胞IL-4表达水平，提高免疫功能[12]。而罗汉果多糖可提高小鼠脾脏指数、胸腺指数和增强巨噬细胞吞噬功能来提升免疫功能。Pana等[13]在研究 LPS介导的鼠模型中，发现罗汉果提取物可通过干扰 PI3 K/ Akt/ IKK 和 MAPK信号通路，抑制核因子 NF-к B激活，从而下调巨噬细胞炎症因子 i NOS和 COX-2基因表达。研究表明罗汉果ⅢE通过激活TLR 4/MAPK/nf-κb轴，减轻LPS所致小鼠急性肺损伤，且罗汉果ⅢE能通过TOLL样受体4途径减轻肺纤维化，证明罗汉果在免疫调节方面也具有一定的作用[14]。

1.4 抗肿瘤作用

罗汉果主要活性成分皂苷逐渐被鉴定分离，对于单体皂苷的研究逐渐增多，在肿瘤中的研究也日渐增多。作为广泛熟知的甜味剂，罗汉果皂苷Ⅴ可通过促进凋亡、细胞G0/G1期阻滞、减少微血管密度（MVD）和肿瘤血管生成，可抑制胰腺癌的发展[15]。同时有研究表明罗汉果皂苷Ⅴ在前列腺癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌、鼻咽癌中均具有一定的抑制癌细胞增殖的作用，在鼻咽癌cne-1中使凋亡相关基因（caspase-3、bax等）表达增高、抗凋亡基因（survivin、Bcl-2等）表达下降，诱导癌细胞凋亡[16]，且在对由DMBA或TAP诱导的皮肤癌模型中也有显著的抑制作用。

罗汉果皂苷ⅣE在喉癌和结直肠癌中具有抗癌作用，在Liu等的实验中，发现在大肠癌细胞株ht29和喉癌细胞株hp-2中罗汉果皂苷ⅣE通过上调p53、下调p-ERK 1/2和MMP-9而抑制大肠癌和喉癌细胞的增殖，提示了罗汉果皂苷具有的抗肿瘤作用[17]。

罗汉果醇作为罗汉果皂苷的前体物质，也是研究的热点词汇[16]。研究表明，在口腔癌和乳腺癌中，罗汉果醇通过调节P-gp糖蛋白的转运功能，促进ADR引起的乳腺癌MCF-7细胞G2/M阻滞、VCR诱导的口腔癌KB细胞的凋亡来抑制两种肿瘤的发展。在白血病中，罗汉果醇抑制ERK及STAT3的磷酸化发挥其抗肿瘤作用[18]。刘等研究发现罗汉果醇能通过上调肺癌细胞 A549周期蛋白 p21的表达，使细胞发生 G0/ G1期阻滞并下调细胞中抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而抑制肺癌[19]。

1.5 抗菌抗疲劳

罗汉果作为民间常用茶饮，具有其独特的魅力。罗汉果提取物可以抑制C型变形链球菌的生，其中的罗汉果皂苷Ⅴ的抑菌作用十分明显，这使罗汉果在龋齿的治疗方面具有独特的作用[20]。罗汉果提取物有一定的抗疲劳作用，在通过罗汉果提取物对小鼠进行灌胃给药，用强迫游泳试验评价罗汉果给药组的抗疲劳作用时，游泳耗竭实验显示罗汉果提取物具有抗疲劳作用，且呈剂量依赖性，表现为血液中乳酸的升高速度延缓，血液尿素氮的水平降低，延缓机体疲劳的发生，另小鼠睾丸组织细胞色素 C 氧化酶7A2较对照组有明显降低，说明罗汉果在抗疲劳方面具有一定作用，开发潜力很大[21]。

2 讨论

罗汉果作为国家批准的药食两用药材，其干燥果实具有多种药理作用，主要活性成分三萜皂苷在镇咳祛痰，糖尿病治疗，免疫调节，抑菌，保肝降酶，抗疲劳，抗癌、等方面都具有一定的作用，而对其有效成分功能的研究近来才逐渐展开，随着越来越多的活性成分被分离和鉴定并研究，其多种药理作用被开发出来，被广泛应用于疾病的治疗中。范等对近10年罗汉果研究热点进行了分析，结果表明“罗汉果皂苷”“罗汉果甜苷”“提取工艺”“组培苗”等关键词是研究机构持续关注的热点，并“基因表达”等关键词将是下一阶段的研究热点[22]。

近年来罗汉果在肿瘤中的研究很热门，首先是研究其生药对肿瘤的初步影响，发现对肿瘤具有抑制作用，但机制及是何成分的作用不明确。随着罗汉果皂苷的鉴定和分离，罗汉果皂苷在肿瘤中的作用日渐被开发出来，如文中所述，但究竟是什么成分在肿瘤中起关键作用，仍待研究。

罗汉果有效成分三萜类皂苷的研究日渐增多，目前已知罗汉果皂苷Ⅲ在人体内可被肠细菌转化为罗汉果皂苷Ⅱ及其苷元罗汉果醇。罗汉果皂苷V 在人胃液和肠道中逐渐脱去糖苷，最终转变为苷元[23]。酶水解50%罗汉果皂苷V 可获得罗汉果皂苷IIIE、罗汉果皂苷Ⅲ、罗汉果皂苷IVE 和赛门苷Ⅰ等次级皂苷。根据已有的研究结果推断罗汉果皂苷ⅠA，罗汉果皂苷ⅠE，罗汉果皂苷ⅡE，罗汉果皂苷Ⅳ，罗汉果皂苷ⅣE，罗汉果皂苷V和赛门苷Ⅰ在人体内皆有可能被水解而产生罗汉果醇[24]，生物活性研究表明，罗汉果醇对TPA诱导的人类B淋巴细胞EB病毒早期抗原（Epstein—Barr virus early antigen，EBVEA）形成具有明显的抑制作用，而当分子结构中结合糖基成为糖苷（如罗汉果皂苷Ⅰ A1，Ⅰ E，ⅡE，Ⅲ，Ⅳ，ⅣE，V和赛门苷Ⅰ）则活性大大降低。罗汉果醇灌胃给药可以通过吸收和代谢进入血液，发挥其作用。但罗汉果在人体的代谢途径还并不明确，罗汉果醇是通过什么途径参与到人体的各种生理或病理变化任然是一个需要研究的事情。

罗汉果作为传统药用植物，目前作为甜味剂已经投入量产，但是对罗汉果其他作用的开发仍然不足，其体内代谢途径仍不明确。具有多种药理作用的罗汉果作为研究的热点，随着研究的深入，罗汉果的作用将变得越来越清晰。