埃博拉病毒病临床特征与治疗

张健 苏海滨

埃博拉病毒病（Ebola virus disease，EVD）既往又称埃博拉出血热，是由埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）感染引起的一种人畜共患烈性传染病，临床表现无特异性。EBOV 于1976年首次被发现，分为扎伊尔、苏丹、塔伊森林、莱斯顿和本迪布焦5 种亚型。本次EVD 大流行开始于2013年12月，首先出现在几内亚，随后蔓延至临近的利比里亚和塞拉利昂。据WHO 2015年10月14日公布的EVD 疫情报告，几内亚、利比里亚和塞拉利昂报告的确诊、可能及疑似病例已达28454例，死亡11297例。本文就EVD 的临床特征和治疗进行综述。

1 临床特征

EVD 潜伏期2～21 d，通常为5～12 d。患者常急性起病，临床表现无特异性。临床症状因人而异，包括畏寒、高热、极度乏力、头痛、肌痛、咽痛、结膜充血及相对缓脉；消化道症状可表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛、黏液便或血便及腹痛等。由于毛细血管渗漏及大量补液治疗，可导致外周水肿。重症患者可出现神志改变，如嗜睡、谵妄等症状，并可出现鼻、口、结膜、胃肠道、阴道及皮肤出血、咯血和血尿等出血表现及低血压、休克等，可并发心肌炎、肺炎和其他多脏器受损。

WHO 对数据库中截至2014年9月的几内亚、利比里亚、尼日利亚、塞内加尔和塞拉利昂5国3343例确诊和667例疑似EVD 患者进行了分析统计，平均潜伏期为11.4 d，约95%的患者在接触EBOV 后21 d 内发病，大部分患者（60.8%）年龄为14～44 岁，男女比例接近。另一项对塞拉利昂106例EVD 患者的调查研究显示，常见的临床表现为发热（89%）、头痛（80%）、疲乏（66%）、眩晕（60%）、腹泻（51%）、腹痛（40%）、咽喉痛（34%）、呕吐（34%）及结膜炎（31%），仅1例有出血表现。对几内亚37例确诊EVD 患者的研究提示，最常见的并发症为出血（胃肠道出血最为常见），其中8例为黑便，1例为呕血和血便。

2 实验室检查

实验室检查可见外周血 WBC和淋巴细胞减少以及非典型淋巴细胞、血清AST 和ALT 升高，凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长。在出现弥漫性血管内凝血患者中可见纤维蛋白降解产物，重症患者可见CRE、BUN 及ALP 显著升 高。Lyon 等报道2例EVD 患者在利比里亚感染EBOV 后血清生化学的改变：由于条件限制，这2例分别在起病后第10天和第14天接受血常规和生化学检查，均表现为WBC 升高，PLT 下降，血红蛋白保持稳定，伴电解质紊乱（低钠、低钾及低钙血症），ALP、AST 和ALT均升高；经治疗好转后，患者各项指标逐步恢复正常；AST 及ALT 升高幅度小于急性病毒性肝炎，胆红素升高不常见。一项对2000年乌干达暴发的123例苏丹型EVD 患者的研究发现，死亡组AST 升高幅度明显高于存活组，与存活组相比较，死亡组AST 平均水平升高7～12 倍，ALT 平均水平升高2～4 倍。ALP 可表现为正常或略有升高。肾功能在病程早期可表现为正常，但在发病1周后，血清CRE 和BUN 可出现升高，也可出现血尿和蛋白尿。Hunt等的一项研究表明，急性肾损伤发生率为50%（52/104）。EVD 的确诊须依靠病原学检查。

3 治疗

3.1 一般支持对症治疗

目前对EVD 尚缺乏特效疗法，主要采用对症和支持治疗，包括维持水和电解质平衡，预防控制出血，控制继发感染，治疗肾衰竭、出血和弥散性血管内凝血等并发症。

在此次几内亚首都科纳克里的EVD 暴发中，37例确诊患者在出现症状平均5 d 后收入当地医院，平均年龄38 岁，主要表现为发热（84%，平均体温38.6℃）、乏力（65%）、腹泻（62%）及心动过速（平均心率93 次/min）。其中36例给予口服补液，28例给予静脉补液，在入院后第1个24 h 平均输入晶体液1000 mL。所有患者均给予经验性抗生素治疗，7例给予青蒿素为基础的抗疟治疗（其中4例确诊伴恶性疟），1例因低氧血症给予氧疗。经治疗后16例（43%）死亡，从出现症状到死亡平均时间为8 d。

呕吐和腹泻是EVD 的主要表现，可导致大量液体丢失，进一步引起乳酸酸中毒和肾前性肾功能不全等严重并发症，因此治疗EVD首先应给予口服或静脉补液，在补液纠正脏器低灌注同时应密切监测，避免液体输入过多。几内亚的37例患者中有3例在治疗前后进行了实验室检查，1例有严重的肾前性肾功能不全（CRE1229 μmol/L，BUN＞50 mmol/L），并伴严重的代谢性酸中毒（pH 值7.21，乳酸7.4 mmol/L），每日给予5000 mL 的晶体液，连续使用3 d 后，肾功能明显好转（CRE 212 μmol/L，BUN14.3 mmol/L，pH 值 7.46，乳酸1.1 mmol/L）。同样，另1例给予每日补充4000 mL 晶体液及根据化验结果补充电解质，连续治疗3 d 后，病情得以明显缓解。

对于无法排除疟疾诊断的患者，应考虑给予抗疟治疗。对于有感染征象的患者，可给予经验性的抗生素治疗。Kreuels 等报道了1例伴发革兰阴性菌败血症、呼吸衰竭及脑病的EVD 患者，对其给予积极补液治疗，在入院后前3 d 每天补液量约10000 mL，维持电解质平衡，并给予广谱抗菌药物和呼吸支持等治疗后，患者病情恢复。提示通过给予加强支持治疗，维持水和电解质平衡，维持内环境的稳定，有效维护各脏器功能，积极处理各种并发症，可提高EVD 的治愈率。其他对症治疗可参考WHO 制订的病毒性出血热治疗指南。

3.2 探索性治疗

3.2.1 抗病毒药物抗病毒药物主要包括法匹拉韦（favipiravir，T- 705）、BCX-4430、AVI-7537 和干扰素等。采用缺乏Ⅰ型干扰素受体的小鼠构建EBOV 感染模型，在病毒感染小鼠后6 d 开始使用T-705，可引起快速病毒清除反应，使与疾病严重性相关的生物化学指标异常降低，100%的实验动物在受攻击感染后免于死亡。目前T-705 治疗EVD未发现明显不良反应，效果仍在进一步评估中，但由于治疗EVD 的推荐使用剂量及疗程要远远超过治疗流感的剂量和疗程，因此使用中须密切注意（由于潜在致畸性，T-705不可用于孕妇）。BCX-4430 属于小分子的腺苷类似物的广谱抗病毒药物，对感染EBOV 的动物研究发现，83%～100%的动物存活；在感染马尔堡病毒48 h 后用药，效果也较明显，该药已进入临床研究阶段。AVI-7537通过基因沉默作用抑制病毒，在鼠和猴的实验中均显示出抗EBOV 的作用。目前认为采用干扰素治疗EVD 无效。

3.2.2 抗体治疗ZMapp 是由美国和加拿大联合研制的药物，包含3 种人源化的单克隆抗体。ZMapp在非人类的灵长类动物实验中效果显著，3例在西非感染EBOV 的医务人员在感染后期使用，2例临床症状得以改善，1例死亡，但由于目前缺乏明确的临床试验验证，以及在使用ZMapp 同时也在使用其他的治疗方案，因此其安全性和有效性尚待进一步临床试验验证。同时，ZMapp的供应量有限，规模化生产虽处于准备阶段，但仍需时间。

3.2.3 基因治疗TKM-100802 是一种小片段干扰RNA（siRNA），在啮齿类和非人类灵长类动物中使用有效，在非灵长类动物中研究提示：如在感染后48 h 给药，存活率为83%；感染后72 h 给药，存活率为67%。对于健康人单剂量的研究发现，高剂量使用的主要不良反应主要包括头痛、眩晕、胸部紧迫感及心率增加。但在治疗剂量下，药物耐受性良好。目前美国食品药品管理局已批准对EVD 患者可紧急使用。

3.2.4 恢复期血清治疗目前已有采用恢复期血清治疗EBOV 感染者及灵长类动物的研究，但其有效性仍存在争论。1995年扎伊尔型EVD在科威特暴发，8例给予恢复期血清治疗，7例存活，生存率明显提高，但由于患者均接受了对症支持治疗，且治疗时可能已处于疾病恢复期，因此对于结果的解释仍存在疑问。理论上被动输注含有抗体的恢复期血清可减少患者体内病毒量，但须进一步研究其作用。

3.2.5 治疗性疫苗一名女性在实验室暴露扎伊尔型EBOV 后，即给予含有扎伊尔病毒糖蛋白的重组疫苗，注射后几小时内患者出现发热、头痛及肌痛，给予止痛药及退热药后缓解。但该例患者治疗是否有效或其是否真正感染EBOV 无法确定。由于不同型别EBOV 之间少有交叉反应，因此使用该类疫苗须区分病毒型别。

3.2.6 其他选择性雌激素受体调制剂（克罗米芬和toremiphene）体外显示有较强的抑制EBOV感染作用。C57BL/6 小鼠感染EBOV 1 h 后，分别给予克罗米芬和toremiphen，在感染后第28天生存率分别为90%和50%。对于胺碘酮、决奈达隆以及维拉帕米等离子通道阻滞剂的研究表明这些药物对EBOV 也具有一定的抑制作用。此次EVD 疫情中，在塞拉利昂未经批准使用胺碘酮治疗EVD 患者被认为是太过轻率，并认为可能与患者病死率增加有关。一些其他药物也可能用于EVD 患者的治疗。据文献报道，采用一种凝血抑制剂（rNAPc2）治疗被扎伊尔型EBOV 感染的猕猴，可对33%猕猴产生保护作用；活化蛋白C 可能有一定作用，研究表明活化蛋白C 在恒河猴中的保护作用与rNAPc2 一致。另外，包括氯喹、他汀类药物、分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂、青蒿素以及FTY720 等均有可能在治疗EVD 中起到作用，但须进一步研究。

4 预后及其相关因素

EVD 病死率高，加上目前尚未有任何疫苗被证实有效，WHO 将EBOV 列为生物安全4 级病原体。在对塞拉利昂106例确诊患者的研究中，从出现症状到死亡时间为（9.8±0.7）d；存活患者病程（21.3±2.6）d，住院时间（15.3±3.1）d。发病年龄与死亡明显相关，年龄＜21 岁较＞45 岁的患者病死率明显降低（57% vs 94%，P＝0.03），年龄21～45 岁的患者病死率居中（74%）。性别与病死率无明显相关性。从患者入院时症状来看，与死亡明显相关的症状包括疲乏、眩晕和腹泻。出现腹泻的患者94%死亡，而无腹泻患者的病死率为65%。多个研究表明，感染后病毒载量与患者的预后也明显相关。此外，死亡与存活患者相比较，入院时体温、CRE、BUN及AST 均明显升高。◙