中医药在体外受精—胚胎移植中的临床研究进展

庞保珍 庞清洋 庞慧卿 李 霞 宋国宏

（1 聊城市中医医院不孕不育科，山东 聊城 252000；2 山东大学附属生殖医院生殖医学，山东 济南 250000；3 山东省医学科学院基础医学研究所，山东 济南 250062；4 新疆医科大学第五附属医院中医科，新疆 乌鲁木齐830011）

目前以中医药辅助生殖治疗特征的体外受精-胚胎移植 （in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET） 模式正在世界范围内逐步发展，取得了可喜成果。现代科技与传统中医药的不断融汇，中医辅助生殖源于传统中医，拓展中医治疗范畴，使得中医辅助生殖不断呈现新的气息，中西医结合生殖医学前景广阔。近17年中医药在体外受精-胚胎移植中的临床研究成果，主要有以下几个方面：肾虚是不孕症与 IVF-ET中的主要病机；IVF-ET中应以辨证补肾为主线；IVF-ET中应重视男方的调理等。现分述如下。

1 不孕症的主要病机

中医认为肾藏精，主生殖，肾为产生卵子之本，女子肾气盛，则天癸至，任脉通，太冲脉盛，卵子得以肾精的濡养，逐渐发育成熟，阳主动，卵子发育到一定程度，在肾阳达到一定的推动力则顺利排出。不孕症虽可辨证分为肾虚型、肝郁型、脾虚型、痰湿型、血瘀型，但女性不孕症患者以肾虚型最多，且行IVF-ET中肾虚型的临床妊娠率低于其他证型［1］，肾虚是不孕症的主要病机。

2 IVF-ET前应辨证补肾

由于肾虚是不孕症患者的主要病机，因此，在IVF-ET前应以中医的思维辨证补肾治其本，酌情辨证调理3～6个月为宜。对于肾气虚证宜用五子衍宗丸，肾阳虚证或肾阳虚血瘀证宜用定坤丹，肾阴虚证宜用六味地黄丸；可辨证应用中药调周疗法。连方等［2］认为一般在助孕前 3个月开始调理：（1） 卵泡期（月经周期 5～11 d），补益肝肾；（2） 排卵期（月经周期 12～16 d），补肾活血通络；（3） 黄体期 （月经周期 17～24 d），温肾助阳；（4）行经期（月经周期25 d到行经），活血调经。谈勇［3］认为尤其对35岁以上不孕或IVF-ET多次失败患者，在IVFET前期采用中药调周法。研究证明，补肾调周中药可改善卵巢储备功能［4］，提高患者对促性腺激素的敏感性，改善卵子质量，增加获卵数，提高辅助生殖技术的种植率与妊娠率［5］，且能促进再次 IVF-ET 成功率［6］。

3 中医药对IVF-ET前相关基础疾病的治疗

3.1 辨证治疗多囊卵巢综合征 章勤等［7］认为，对于PCOS患者，IVF-ET术前的体质调理尤为关键，体型偏瘦患者多属气郁质或阴虚质，气郁质患者常兼见心烦易怒或精神抑郁，经前乳胀等症，治疗应疏肝解郁，多以开郁种玉汤化裁；阴虚质患者常兼见腰酸少寐，口干烦热舌红等症，治疗宜滋养肝肾，多以养精种玉汤化裁；体型偏胖患者多属痰湿质，常兼见喉中有痰，体重倦怠等症，治疗应温肾化痰，多以苍附导痰丸化裁。黄日亮［8］研究认为排卵障碍性不孕症患者临床应用定坤丹治疗，可以增大子宫内膜厚度，提高患者的妊娠率，具有重要的应用价值。卫爱武等［9］研究认为定坤丹联合氯米芬能明显改善多囊卵巢综合征伴不孕患者的临床疗效。

3.2 补肾活血法治疗子宫内膜异位症 章勤等［7］认为，内异症反复发作而需行IVF-ET者，其病机多为肾虚夹瘀。平时以补肾活血，化瘀消癥为主，经前期以补肾温通为主，行经期以活血化瘀止痛为主。如此急则治其标，缓则治其本，攻补兼施，补肾以促进卵泡的发育，提高子宫内膜的容受性，活血即可消癥，又利于卵子的生长与排出。安向荣［10］研究结论对子宫内膜异位症性不孕症患者使用腹腔镜手术和中药定坤丹进行治疗安全、有效。

3.3 驱邪与扶正并用治疗盆腔炎 章勤等［7］认为由于盆腔炎迁延日久，正气渐衰，邪热余毒残留，与冲任之气血相搏结，日久难愈，耗伤气血而致，治宜驱邪与扶正并用，多以黄芪建中汤合血竭化癥汤化裁。此外，在输卵管炎性不孕症术前调理时，章勤尚配合驱邪与扶正的中药保留灌肠。

对于盆腔炎的治疗必须用中医的思维辨证用药，不要被西医的“炎”束缚治疗的思维，如肾阳虚血瘀证，适用于定坤丹；气虚血瘀，痰湿凝滞证，适用于丹黄祛瘀胶囊。

3.4 补肾养血填精治疗卵巢储备功能下降 章勤等［7］认为卵巢储备功能下降主要责之于“天癸早枯”，治宜养血填精为大法，多以河车大造丸合四物汤化裁。女子常不足于血，顾护精血为女子之要。女子只有在精血充足的前提下才能月事以时下，卵巢的储备功能才健全，特别是在体外受精-胚胎移植中更要顾护精血。谈珍瑜等［11］研究认为定坤丹对肾虚型月经后期卵巢储备功能下降（DOR）患者治疗效果好，能有效改善患者性激素水平，增大平均卵巢体积，增加窦卵泡计数，促进月经来潮，进而恢复和改善卵巢储备功能。

3.5 滋肝、柔肝治疗IVF-ET反复失败 章勤等［7］认为IVFET反复失败患者以肝虚为主，而非肝气横逆，故治疗以滋肝、柔肝为主，而非疏肝、泄肝，临床常用温养肝肾之药，酌加轻灵之品以顺肝木曲直之性，从而春生阳回，雨露自滋，经水渐复，常用药物：鹿角霜、石决明、龟甲、绿梅花、玫瑰花、炒白芍、王不留行子、枣仁。

4 肾虚是IVF-ET中的主要病机

IVF-ET失败后女性的常见中医证候为肾虚及肝郁证，常见证型为肾虚肝郁血瘀、肾虚肝郁、肾虚肝郁血瘀夹湿热，且肾虚肝郁血瘀的发生率随不孕病程、流产次数的增加而升高［12］。

5 中医药在IVF-ET中各期的应用

5.1 施术前期宜益肾填精 佐以疏肝解郁宁心安神 施术前期，即口服避孕药治疗 21 d期间。宜辨证应用益肾填精，佐以疏肝解郁，宁心安神之法。其疏肝解郁，宁心安神可选用柴胡、桑叶、绿萼梅、淡竹叶等，随口服避孕药服用 20 d［13］。其益肾填精傅萍等［14］主张遣用毓麟珠加减；蔡小荪等［15］经验：促排卵前育肾调经：经后期即卵泡期，为经净后至排卵前，方药为：茯苓12 g，生地黄 10 g，牛膝 10 g，路路通 10 g，公丁香 2.5 g，制黄精 12 g，麦冬 10 g，淫羊藿 12 g，石楠叶 10 g。经间期和经前期，即排卵期和黄体期，方药为：茯苓12 g，生地黄 10 g，熟地黄 10 g，仙茅 10 g，淫羊藿 12 g，鹿角霜 10 g，女贞子 10 g，紫石英 12 g，巴戟天 10 g，麦冬12 g，山萸肉10 g。蔡小荪特别强调，在促排卵前需辨证加减用药；李小英［16］研究在 IVF-ET中以补肾疏肝为调养基方能够改善临床症状，减少Gn用量，降低促卵泡生成素水平，有利于提高优质胚胎率和临床妊娠率。

5.2 降调期第一步宜辨证滋肾阴为主 佐以温阳 降调期第一步，即使用 GnRH-a控制性超促排卵期第 1～9 d。GnRH-a在短期内募集多个卵母细泡，极大的打破了正常的生理状态，超越了正常调控能力。中医认为肾主生殖，此期造成肾气聚伤，阳化气，阴成形，因此，此期特殊生理状态下，以肾阴虚为主，兼有肾阳虚之征。故，尤昭玲等选用生地黄、熟地黄、桑椹子、鹿角片、覆盆子、沙参、石斛等组成的 2号方，随用 GnRH-a第1～9天服药［13］；连方等［2］主张滋肾助阳以调节整体状态；蔡小荪［17］主张围种植期健肾柔肝，方药：党参10 g，茯苓10 g，麸炒白术10 g，黄芩6 g，苎麻根10 g，白芍10 g，续断 10 g，杜仲 10 g，桑寄生 10 g。

5.3 降调期第二步治宜酌情补肾益精为主 佐以理气活血 降调期第二步，即使用GnRH-a+Gn控制性超促排卵期。在进行垂体降调节的第一步，本已出现医源性肾阴亏虚为主的病机；此期超排卵要求多个卵细胞共同发育，卵泡期由于短时间内天癸大量泌至，突然耗损肾之阴阳，使得肾阴更加匮乏，难以聚而为精，导致缺乏卵子形成的物质基础，极易造成卵泡不能充分发育成熟。此外，阴虚容易导致阴虚血瘀，故此期以肾阴虚极，兼有血瘀、肝郁为主要病机。故治宜酌情补肾益精为主，佐以理气活血。尤昭玲在2号方的基础上加减，选用西洋参、大腹皮、黄精、荔核、赤小豆、薏苡仁等组成的3号方，接2号方用至注射HCG前2 d服用［13］；连方等［2］主张超排卵时补肾滋阴以促卵泡发育；傅萍等［14］选用养精种玉汤合二至丸加味；梁莹等［18］分别联合补肾调经方、逍遥散方；刘芳等［19］研究应用加味左归丸方；张建伟［20］研究二至天癸颗粒能明显提高 IVF周期卵巢对超促排卵药物的反应性，而未增加OHSS发生的危险性；连方等［21］研究 IVF－ET中 COH后临床上所出现中医证型按出现频率由高到低依次为肾气阴两虚证，脾肾阳虚证，肝郁气滞兼血瘀证，其他证型。

5.4 取卵前期宜酌情辨证采用温肾助阳 佐以活血排卵之法 取卵前期，即使用HCG促卵泡成熟期。中医认为阳化气，肾之阳气充足，鼓动有力，经络畅通，卵子才能顺利排出。故此期宜酌情辨证采用温肾助阳，佐以活血排卵之法。尤昭玲选用菟丝子、桑椹子、复盆子、紫石英等药组成的4号方，随HCG注射前1天至取卵前1天服药，连服 3 d［13］；连方等［2］经验：绒毛膜促性腺激素（HCG）日温肾活血以促卵泡排出。连方等［22］报道在辅助生殖中当优势卵泡直径达到 18 mm时，每日 1剂桃红四物汤加味，服至卵泡排出或取卵日。

5.5 取卵后期治宜酌情补肾健脾为主 佐以活血 取卵后期，即取卵后 1～5 d。此期由于抽吸卵泡，引起颗粒细胞过多丢失，导致颗粒黄体细胞数下降，影响黄体的生成，不利于胚胎的种植发育。中医认为此期由于上述超促排卵、取卵等措施已导致机体肾虚兼有血瘀等情况，脾为后天之本，后天养先天，脾肾功能正常，则为胚胎种植提供充足的物质基础，而血瘀不利于精微物质的生成与吸收，故治宜酌情补肾健脾为主，佐以活血。尤昭玲用麦冬、山萸肉、炙龟甲等组成的5号方，从取卵之日起，连服 5 d［13］。连方等［2］在常规应用黄体酮维持黄体基础上，辅以补肾健脾、固冲安胎中药。有研究从取卵当日起在 HCG健黄体的基础上加服滋肾育胎丸［22］；张建伟［20］研究提示二至天癸颗粒改善控制性超排卵周期卵子质量与子宫内膜容受性；傅萍等［14］主张移植前疏补为要，选用毓麟珠，酌加路路通、皂角刺等活血通络之品；蔡小荪［17］经验：移植前后健肾助孕，设健肾助孕方：党参12 g，茯苓12 g，白术 10 g，黄芩片 10 g，续断片10 g，杜仲10 g，桑寄生 12 g，苎麻根 12 g，白芍 10 g。从胚胎植入前7 d至胚胎植入后14 d，即从鲜胚周期取卵后服用至确诊生化妊娠时。

5.6 移植后期宜酌情健脾益肾，助胎长养 移植后期，即胚胎移植后1～12 d。超排卵本身导致黄体功能异常等，影响胚胎的发育。中医认为肾主生殖，后天养先天，故此期宜酌情健脾益肾，助胎长养。尤昭玲选用西洋参、苏梗、白术、莲心、桑寄生等组成的6号方，从胚胎移植后第 3天起，连服 12 d［13］；傅萍等［14］多用寿胎丸加减，用药宜轻、性味宜平；蔡小荪［17］主张种植后固肾安胎，方药：黄芩片 6 g，麸炒白术 10 g，党参 10 g，苎麻根 10 g，续断10 g，杜仲 10 g，桑寄生 10 g，紫苏梗10 g。

5.7 妊娠期治宜酌情采用健脾补肾法 清肝养胎法 化瘀止血法等 妊娠期，即胚胎种植后11～13 d查HCG确诊妊娠后。虽然健脾补肾是固系胎元之大法，但孕后常兼有肝热、血瘀的情况，故治宜酌情采用健脾补肾法、清肝养胎法、化瘀止血法等。尤昭玲一般用西洋参、白术、菟丝子、苎麻根等组成的7号方，从确认妊娠后服药，至B超看到胎儿心率时酌情停药［13］；蔡小荪等［17］设健肾安胎方：杜仲12 g，续断12 g，狗脊12 g，桑寄生12 g，党参片 12 g，炒白术 12 g，黄芩片 10 g，紫苏梗10 g，白芍10 g，生地黄 10 g，苎麻根 12 g。傅萍等［14］辨证酌情采用补肾健脾法，方用泰山磐石散，酌加阿胶珠、熟地黄、山萸肉等；凉血滋阴法，当用保阴煎加苎麻根，可入桑叶、生白芍、旱莲草等；化瘀止血法，于胎元饮基础上，辨证遣入牡丹皮、酒大黄、参三七等止血不留瘀、化瘀不伤胎之品；叶敦敏等［24］教授强调阶段性用药，确认妊娠阶段主张健脾补肾养心以安胎。

6 IVF-ET中应重视辨病辨证结合

6.1 补肾健脾法治疗IVF-ET中的卵巢低反应 基于“补肾健脾法治疗IVF-ET中的卵巢低反应的研究”，突破了中医学关于“肾主生殖”的传统病机的认识，依据“脾胃为后天之本，气血生化之源”的理论，只有在脾胃运化的水谷精微及气血充足的基础上，卵泡才能在肾气及天癸的作用下正常发育成长，先天后天相互滋生。认为卵巢低反应的主要中医病机在于“脾肾亏虚”，同时研究认为补肾健脾法可改善 IVF-ET中卵巢低反应（POR），提高卵巢储备功能［25］。益气养阴方可改善 POR患者IVF-ET过程中的卵巢反应性，提高获卵数并增加患者妊娠率，其作用机制可能与调控卵巢颗粒GDF-9、BMP-15表达有关［26］。

6.2 调肾为主兼调心肝脾治疗IVF-ET的多囊卵巢综合征肾主生殖，阳主动，阴主静，心主神明，肝主疏泄，人的情志与心肝的关系最为密切。肾为先天之本，脾胃为后天之本，后天养先天。因此，要辨证的科学应用调肾为主，兼调心肝脾治疗IVF-ET的多囊卵巢综合征。尤昭玲对于中医辅助治疗IVF-ET助孕的PCOS患者，创造性提出多泡、少泡二型；从IVF-ET的3个过程降调期、促排期、移植后期介入，环环相扣，互为基础。降调期勿动，清心静候，抚卵静养；促排期多泡型敛泡固泡，少泡型益肾增泡，且调泡不忘调膜；移植后期，健脾助膜，益肾固胎，安胎前移；并辅以耳穴、食疗等多种方法综合治疗，提高了PCOS患者着床率及临床妊娠率［27］。

6.3 活血解毒法治疗IVF-ET的子宫内膜异位症 叶敦敏［24］为子宫内膜异位症的中医病机是瘀毒，治宜活血解毒，并主张在确认患者胚胎着床、早期妊娠阶段，可酌情使用活血化瘀之品，增加子宫内膜容受性，降低试管流产率，常用活血之力较平缓之品，如丹参、赤芍、牡丹皮等，并遣方用药时加上清热解毒之品，如猫爪草、半枝莲、毛冬青等。

7 补肾活血治疗反复IVF-ET失败的子宫内膜容受性差

反复体外受精-胚胎移植失败（RIF）属中医学 “滑胎”范畴，其主要病机是肾虚血瘀。杨维等［28］研究以补肾活血为治则，从月经第 5 d开始服用温肾养血颗粒，连服5 d，月经第 10 d开始服用培育颗粒，连服15 d，疗程结束后进入生殖医学中心的体外受精（IVF）周期。其研究结果提示可改善RIF患者的中医证候及子宫内膜容受性，提高临床妊娠率；刘瑞芬［29］在整个辅助治疗中，补肾气的同时，强调瘀血作为病理产物，阻滞胞宫胞脉，是影响妊娠成功不可忽视的因素，所以在明确宫内妊娠前3个时期（调理期、移植前期、移植后）要兼顾活血化瘀，临床效果显著；卫爱武［30］认为肾虚血瘀是IVF-ET患者的主要病机，补肾活血是治疗的关键；马大正等［31］将补肾填精，养血活血作为改善胞宫功能的重要方向，创制补胞汤来改善子宫内膜容受性，移植后应用补肾填精、养血活血为治法的补胞汤及着床后应用温补肾阳、安养胎儿为治法的温肾安胎汤能提高体外受精-胚胎移植的着床率，降低临床妊娠患者先兆流产症候群积分，改善妊娠结局；尤昭玲等［32］认为脾肾两虚是子宫内膜容受性低的主要病机，治宜健脾补肾；徐玲丽等［33］认为子宫内膜血供丰富者可在一定程度上促进子宫内膜生长并促进胚胎着床，中药方面应在辨证论治的基础上增加疏肝理气养血药物和健脾益气生血药物共同作用改善内膜血流状态，辨证施治，不可千篇一律而丢失中医特色。针灸方面可探寻有益的穴位靶点借助三维超声及其衍生技术对针灸的影响机制进行更深层次的探索。同时开发出更加先进的宫腔理疗设备和在理疗设备上增加可促进子宫内膜血流的药物从物理作用及化学作用两方面改善子宫内膜血流状态。范波等［34］研究认为定坤丹治疗子宫内膜发育不良性不孕症临床疗效确切，可有效增加患者子宫内膜厚度，提高临床妊娠率。总之，对于反复IVF-ET失败的子宫内膜容受性差，只有按中医的思维辨证组方用药，才能有好的疗效，且单一证型少，复杂类型多，如对于辨证属于肾阳虚血瘀证者适用于定坤丹。

8 辨证应用电针与益肾健脾利水法预防OHSS发生

8.1 辨证应用电针防治IVF中OHSS发生 谈勇等［35］认为，OHSS的发生是肾虚基础上，加之受到医源性因素的侵袭之后，妨碍或破坏了正常的生理机转，导致脏腑功能失常，气血失调，从而影响到冲任、子宫、胞脉、胞络。且这种病变所产生的病理产物可作为第二致病因素，再度妨碍脏腑气机的升降调节，导致脏腑气血的严重紊乱。本研究取穴足三里、关元、中枢，具有疏通气机、导滞止痛之功；配合子宫穴、三阴交补益肾气、理气化瘀；而血海补血行气，活血祛瘀；气海则可以调理一身气机运行。从中医角度不难看出，针刺干预通过调理全身气血运行、达到行气活血，以利水液运行，缓解患者症状的作用；洪艳丽等［36］对行IVF-ET的患者取穴：足三里、血海、关元、三阴交、子宫穴、气海、中极；辨证加减穴：肾虚型加太溪穴；痰湿内滞型加丰隆穴；肝郁气滞型加太冲穴、合谷穴。采用华佗牌针灸针，在所选的穴位上针刺定位，有酸、胀、重、麻感后用G6805-1型电针治疗仪（青岛鑫升实业有限公司），频率40～60 Hz，幅度 15～30 V，输出脉冲波型为疏密波型，连于针灸针，每天 1次，1次 30 min，于注射 Gn第1日开始至ET日接受电针治疗。电针辅助能有效防治IVF过程中OHSS发生，且不降低 IVF优胚率及妊娠率，可能与其降低患者卵巢局部血管通透性有关。

8.2 益肾健脾利水法预防OHSS发生 赵芳［37］研究认为脾肾两虚是OHSS的主要病机，并用五皮饮加减益肾健脾利水治疗体外受精-胚胎移植过程中OHSS倾向患者，减少了盆腔积液量，改善了 OHSS症状，不仅对 OHSS倾向患者有较好的预防作用，而且有效提高了移植周期的妊娠率。

9 IVF-ET中应重视男方的调理

男方生殖之精壮，女方生殖之精强，是优生的关键，是IVF-ET成功的关键。因此，在IVF-ET之前应高度重视男方精子的科学检测与调理，只重视女方卵子质量，不重视男方精子状况是不可取的。叶敦敏等［24］认为在女方进入IVF-ET周期的同时，男方也可服用中药辅助调理，以提高精子的活力、质量及受精卵质量，从而提高IVF-ET的成功率，主张以补肾活血为原则，使用熟地黄、黄精等滋养肝肾的同时，常配合运用毛冬青、车前子、路路通、丹参、浙贝母、王不留行等活血通经散结之品，在提高男方精子活力及质量、改善生育能力方而取得满意疗效。郭军等［38］研究认为龟龄集对勃起功能障碍患者有显著疗效，可改善其伴随症状，且未见明显不良反应。郭军等［39］研究认为龟龄集能提高少弱精子症精液质量且安全性良好。

10 展望

不孕症是影响育龄夫妇双方与夫妇双方家庭身心健康的世界性问题。目前体外受精-胚胎移植（IVF-ET）已成为治疗女性不孕症的重要方法之一，但目前国际上IVF-ET妊娠率仍在 30%～40%［2］。存在由于卵巢反应功能低下而取消促排卵周期、子宫内膜接受能力差引起着床障碍，卵巢过度刺激综合征（OHSS），自然流产率高（18.4%～30%），婴儿出生率低等并发症［23］，与费用昂贵等不足。而中医药在增强整体体质、促进卵巢自身功能正常、诱导排卵、提高优质卵泡数量、改善子宫内膜容受性、提高妊娠率与试管婴儿出生率、降低西药的不良反应等方面有其独特而强大的优势，因此，有更多的家庭在IVF-ET的同时，寻求中医药辅治而取得满意的疗效。

中医药在体外受精-胚胎移植应用中取得了令世人瞩目的成就，越来越多的研究报道证实，中医辅助治疗能有效提高ART妊娠成功率［40］。尤其中医药在身体整体调节，特别是调节自身卵巢功能，诱导排卵与提高优质卵泡数，改善子宫内膜容受性，提高妊娠成功率与试管婴儿出生率，并有效降低西药的不良反应等方面成绩显著。目前的研究中仍存在一些不足之处，如能做辅助生殖技术的中西医结合医生较少，治疗方案尚不规范，缺少不同中西医结合治疗方案间的对比，对现有文献资料整理不全面，缺乏统一、客观的诊疗标准［2］。存在缺乏用中医思维指导体外受精-胚胎移植的诊疗，存在用西医思维开中药的现象，存在个别过度应用的现象。有些患者应用多次IVF-ET无效，但应用中医辨证调理而自然怀孕，因此，应严格掌握IVF-ET的适应证。中医辅治过程中，一定要注意密切观察IVF-ET并发症OHSS的发生。特别是：年龄＜35岁、瘦弱、PCOS患者或B超下卵巢皮质内呈项链状表现的患者、用HCG诱导排卵、用HCG支持黄体的敏感人群等。此外尚应警惕IVF-ET妊娠不良结局流产和宫外孕的发生［13］。为了进一步发挥中医药在辅助生殖技术中强大优势，提高体外受精-胚胎移植临床治疗效果，有必要制定全国统一的体外受精-胚胎移植辨证论治标准及施治方案。读经典，做临床，以中医的思维指导体外受精——胚胎移植的治疗，以辨证论治为前提，衷中参西，针对目前辅助生殖技术中的瓶颈问题，进行中医药的科学研究，做到中西医，取长补短，相互促进，提高辅助生殖技术的临床妊娠率与出生率。