128例50岁以下结直肠癌患者的临床特点及预后分析

徐 谊 赵晓牧 李亚伦 郭 炜 孙武青 王 今

(首都医科大学附属北京友谊医院普外科 国家消化系统疾病临床医学研究中心，北京 100050)

近年来，医学诊疗技术得到飞速发展，结直肠癌的发病率和病死率在西方国家呈下降趋势[1]，但在亚洲国家中，结直肠癌的发病率和病死率则逐年上升，在我国尤为明显[2-3]。结直肠癌好发于中老年人，有研究[4]报道，超过90%的结直肠癌患者发生于50岁以上，然而，越来越多的报道[5-8]指出结直肠癌的发病呈年轻化趋势，且与老年患者相比，年轻患者的分期更晚、预后更差。

因此，笔者回顾了首都医科大学附属北京友谊医院收治的128例50岁以下结直肠癌患者的临床资料并分析影响其预后的因素，进而为临床医师提高对50岁以下结直肠癌的认识提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

目前对于结直肠癌年轻患者的年龄各研究划定标准不一，有研究[9-10]划定为<40岁，有研究[11]划定为<45岁，然而大部分文献[5,12-15]将其定为<50岁。结合目前美国预防服务工作组(United States Preventative Services Task Force，USPSTF)[16]推荐结直肠癌的筛查从50岁开始，且50岁以下和50岁以上结直肠癌的发病趋势、临床特征及其预后被越来越多的文献报道存在明显差异，故本次研究的对象为年龄小于50岁的结直肠癌患者。

样本量计算：本研究选取进行根治性手术和姑息性手术的两组患者，通过采用Log-rank法比较两组患者的生存期差异来计算样本量。根据预实验结果预计姑息性手术组患者中位生存时间为13个月，根治性手术组患者中位生存时间可延长至79个月，采用PASS软件计算样本量，结果显示，本研究需要44名患者(两组分别为22例)才能在α=0.05(双侧)的显著水平下获得90%的把握度检测到此差异。本研究计划入组94个月，随访60个月，在发生14例死亡事件时进行最终分析可满足研究要求。估计两组患者脱落率均为5%。

病例纳入标准：2005年1月1日至2012年12月31日在首都医科大学附属北京友谊医院行手术治疗的50岁以下结直肠癌患者，术后病理确诊为原发性结直肠癌。排除标准：既往有炎性肠病病史、家族性腺瘤性息肉病或遗传性非息肉病性结直肠癌的患者。根据纳入和排除标准，共有128例患者符合，占同期1 155例结直肠癌患者的11.1%，其中男性71例，女性57例。病变部位以直肠最多见，共60例(46.9%)，其次是乙状结肠29例(22.6%)，升结肠16例(12.5%)，降结肠12例(9.4%)，横结肠6例(4.7%)，盲肠5例(3.9%)。年龄22～49岁，中位年龄44岁。所有手术均由2名及以上经验丰富的普外科专家组成员完成。

结直肠癌肝转移的患者，术前常规行复发风险评分评估预后。对于转移灶可切除的患者，如术前评估预后好，行结直肠病灶切除、同期或分期行转移灶切除、术后辅助化学药物治疗(以下简称化疗)；如术前评估预后差，则行新辅助化疗、结直肠病灶切除、转移灶切除/射频消融、术后辅助化疗；转移灶切除后应保证足够的残留肝脏体积，切缘达到R0切除。对于转移灶不可切除或病情复杂的患者，行多学科团队(multidisciplinary team,MDT)综合评价以确定合理的治疗方式。

本院辅助化疗的指征是Ⅲ期患者及有以下因素的Ⅱ期患者:T4(ⅡB、ⅡC期)、组织学分化差(3/4级,不包括MSI-H者)、脉管浸润、神经浸润、肠梗阻、肿瘤部位穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足12枚。化疗方案是XELOX方案：第1天，奥沙利铂130 mg/m2；第1-14天，卡培他滨，每次1 000 mg/m2，每天2次；每3周重复，共24周。根治术后病理诊断为Ⅱ/Ⅲ期的直肠癌，先行术后同步放射治疗联合化疗(以下简称放化疗)再行辅助化疗。同步放化疗方案为放疗+卡培他滨：放疗5周，期间卡培他滨825 mg/m3，每天2次，每周5天。放疗剂量：盆腔剂量45～50.4 Gy/25～28次,单次剂量1.8～2.0 Gy。

1.2 研究内容

本研究主要整理患者临床表现、手术及术后病理情况，并分析其与患者预后的关系。患者基本情况包括：性别、年龄、吸烟、酗酒、恶性肿瘤家族史、术前肠穿孔、术前肠梗阻、术前贫血、术前癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)浓度、术后放化疗；手术及术后病理情况包括：手术是否根治、手术方式、术中出血量、肿瘤位置(结肠/直肠)、肿瘤最大直径、组织学类型、淋巴结检出总数、TNM分期、脉管癌栓、癌结节。临床病理分期采用由国际抗癌联盟和美国癌症联合会联合制定的第八版TNM分期[17-18]。

1.3 随访

患者的随访在手术后第1年内每3个月进行1次，第二年每6个月进行1次，之后每年进行1次。随访内容包括常规的体格检查和CEA的监测，如果复查CEA浓度升高，则需行腹部电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)检查。另外，术后第1年复查肠镜，之后每隔1年进行1次。随访至2018年1月31日，共失访3例，随访率97.6%。生存时间的计算为从结直肠癌确诊起到患者因该病造成的死亡或到最后一次随访的时间为止，以月为单位。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验进行单因素分析。将单因素分析中有意义的因素，带入COX回归进行多因素分析，判断影响预后的独立因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存期

本组研究中患者的总生存期2.0～151.0个月,中位生存期75.5个月。

2.2 临床表现和病理分期

50岁以下结直肠癌患者的临床表现通常为多个症状同时存在，本组研究中患者主要存在的症状总结如下：便血63例，占49.2%；腹痛43例，占33.6%；排便习惯改变33例，占25.8%；腹胀18例，占14.1%；大便性状改变11例，占8.6%；体检发现5例，占3.9%。本组研究病理结果显示：腺癌95例，占74.2%；黏液腺癌和印戒细胞癌共33例，占25.8%。TNM分期显示：Ⅰ期和Ⅱ期共49例，占38.3%；Ⅲ期69例，占53.9%，Ⅳ期10例，占7.8%。

2.3 生存的单因素分析

对患者基本情况行单因素分析，结果显示，总生存期与年龄、术前肠梗阻、术前CEA浓度有关，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。对手术及术后病理情况行单因素分析,结果显示，总生存期与根治性手术(图1)、组织学类型、TNM分期、癌结节(图2)有关，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

2.4 预后的COX多因素回归分析

多因素分析结果显示，根治性手术、癌结节是影响50岁以下结直肠癌患者预后的独立因素(P<0.05)，详见表3、图3。

表1 患者基本情况单因素分析Tab.1 Univariate analysis of patient-related factors

CEA：carcino-embryonic antigen.

图1 根治性手术的单因素分析Fig.1 Univariate analysis of radical surgery

P<0.001; 5-year cumulative survival:Yes:72.2%(95%CI:73.4%-84.5%);No:30.8%(95%CI: 0-30.6%).

图2 癌结节的单因素分析Fig.2 Univariate analysis of tumor deposits

P=0.003; 5-year cumulative survival:Yes: 47.4% (95%CI: 5.7%-90.2%);No:75.6%(95%CI: 73.5%-84.4%).

表2 手术及术后病理情况单因素分析Tab.2 Univariate analysis of surgery and tumor related factors

TNM: tumor lymph nodes metastasis.

表3 50岁以下结直肠癌患者预后的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of prognosis inpatients under 50 years old with colorectal cancer

图3 协变量均值处的生存函数Fig.3 Cumulative survival at mean of covariates

3 讨论

在我国，结直肠癌发病率位于男性恶性肿瘤的第4位，女性恶性肿瘤的第3位[2]。有研究者[8]估计，到2030年，20～34岁结肠癌和直肠癌的发病率将分别上升90.0%和124.2%，35～49岁的患者分别上升27.7%和46.0%。届时，50岁以下结肠癌患者和直肠癌患者将分别占所有结直肠癌患者的10.9%和22.9%，而在2010年，这一比例仅为4.8%和9.5%。因此，提高对50岁以下结直肠癌的认识，找出50岁以下结直肠癌患者的临床特征和影响预后的因素，对其做到早期诊疗具有重要意义。

目前国内外对于50岁以下结直肠癌患者尚未发现有特征性的临床表现。有研究[19-20]显示，绝大多数患者就诊时已有症状，腹痛、便血通常为50岁以下结直肠癌患者主要的临床表现，与本研究结果一致。本研究结果显示，便血、腹痛、排便习惯改变为50岁以下结直肠癌患者最常见的临床表现。另外，有研究[12,20]显示，年轻患者的肿瘤侵袭性往往比老年患者更强，且年轻患者中黏液腺癌和印戒细胞癌的比例更高、TNM分期更晚，本研究中黏液腺癌和印戒细胞癌的比例达25.8%，Ⅲ期和Ⅳ期的比例达61.7%。有学者[9,21-22]将其归因为由患者和医生共同造成的诊断延误：两者由于都未能考虑到患者存在的症状可能是由潜在的恶性肿瘤引起的，从而导致诊断延误的发生。直肠和乙状结肠是年轻患者最常见的发生部位，直肠指诊操作简单易行，可以发现大多数的直肠癌。本组患者初诊时，直肠指诊发现80%以上的直肠癌，笔者认为对于存在上述临床表现的年轻患者就诊时，主诊医师不应忽视对结直肠癌的鉴别诊断，直肠指诊可以减少直肠癌误诊和漏诊。本组研究结果显示，TNM分期和组织学类型并不是50岁以下结直肠癌患者预后的独立影响因素，原因可能与本组研究例数较少有关。

本组研究结果显示:根治性手术对提高50岁以下结直肠癌患者的预后有促进作用。本组患者中10例处于TNM分期的Ⅳ期，失去了手术根治的机会，另有3例患者由于肿瘤造成的肠梗阻或穿孔急诊入院，术前准备不充分，导致未行根治性手术。该13例未行根治性手术患者的中位生存期为13.0个月，远低于行根治性手术患者的79.0个月，差异有统计学意义，主要原因为姑息性手术对受累的器官未完全清除，没有达到根治目的，大大增加了病灶残留与术后复发的可能。追求R0切除、有效保留脏器功能，是结直肠癌外科原则的基本主线[23]。对结直肠癌患者实施姑息性手术必须严格掌握适应证，能够施行根治性手术的绝不行姑息性手术，有姑息性手术意义的也应该积极合理的实施姑息性手术以提高患者生命质量[24]。特别是年轻患者，对性功能、排便及泌尿等功能要求比较高，手术前应结合患者全身状况及影像学资料，必要时MDT团队综合评价以确定合理的手术方式，在保证肿瘤根治性原则的前提下，最大限度的保留年轻患者的上述功能以提高生命质量。有研究[25]显示，对于55岁以下的男性结直肠癌，83.6%的患者术后存在一定程度的阴茎勃起功能障碍，影响其发生的危险因素是年龄、肿瘤位置、手术类型、手术造口和辅助放化疗。当然，对于年轻患者，早发现、早诊断、早治疗仍是提高其根治率的根本。

癌结节是影响本组50岁以下结直肠癌患者预后的另一独立因素，有癌结节的患者通常具有较差的预后。本组研究结果显示，无癌结节患者的中位生存期为79.0个月，远高于有癌结节患者的48.0个月，差异有统计学意义。第七版结直肠癌TNM分期[26-27]将癌结节定义为沉积于结、直肠周围脂肪组织内的癌灶，与原发肿瘤不连续，且没有淋巴结的病理学结构，但分布于肿瘤的淋巴引流途径上，同时将伴有癌结节而无淋巴结转移的病例定义为N1c。第八版分期系统延续了之前的N分期，并坚持认为癌结节是结直肠癌患者较差预后的影响因素，但癌结节数目与预后的关系尚未明确。有学者[28]比较了第五、六、七版TNM分期发现：每次TNM分期版本发生改变，会使有癌结节患者的分期迁移率在33%到64%之间，第五版TNM分期的再现性最佳，第七版评估预后的价值仅在所有癌结节(无论大小或形状)纳入到淋巴结分类时才是最佳的，第五版评估预后的价值优于第六版。目前对癌结节的认识仍未达成共识，不能更加准确地评估患者的预后，存在问题主要有：什么是真正的癌结节、癌结节分期方法、癌结节数目与预后的关系[29]。有研究[30]显示，癌结节的形成与年龄、神经侵犯和分化程度有关，年轻患者更容易形成癌结节，具体原因还需进一步的研究明确。本研究结果显示，有癌结节的患者占32.7%(38/116),远高于相关报道[31-33]的10.2%～22%。

综上所述，根治性手术和癌结节是影响50岁以下结直肠癌患者预后的因素，有癌结节的患者通常具有较差的预后，而根治性手术对提高50岁以下结直肠癌患者的预后有促进作用[34]。由于本研究为单中心研究，纳入的病例数较少，对于50岁以下结直肠癌患者的特征性临床表现、病理学特征及影响预后的因素仍亟待多中心、大样本的研究进一步的探讨和证实。