1例颅内感染患者的抗感染用药的药代动力学-药效动力学分析与药学监护

王思箭 单翠红 肖 彤 项允成 庄雪梅

脑脊液循环障碍、脑脊液吸收障碍、脑脊液分泌过多等原因均可造成蛛网膜下腔或脑室内的脑脊液异常积聚，形成脑积水。分流手术是改善患者脑积水症状的有效治疗措施，而感染是分流手术的常见并发症[1]。临床药师在药物的药代动力学-药效动力学（PK/PD）运用方面具有优势，本研究就1例颅内感染患者的抗感染用药的PK/PD与药学监护过程进行分析，现报道如下。

1 患者基本情况

患者，男性，74岁，2015-08-08日突发高热，最高达 39.8℃，次日于当地医院给予降压、抗炎、退热等对症处理后体温降至 38.8℃，当日晚上 9:00患者出现意识障碍后转入我院，门诊以“脑积水”收入院，既往脑外伤病史20年。入院诊断为：脑积水；脑脓肿？低钠血症；低钾血症；鼻窦炎。

2 诊疗与转归

患者于2015年-08-10日行脑室穿刺引流术，术后因出现低氧血症转入重症监护病房（ICU）。入住ICU第1天（2015-08-10），查体：体温（T）38.2℃，血压（BP）140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率（HR）135次/min，呼吸（R）35次/min，体重70 kg，身高170 cm。血常规：白细胞计数（WBC）15.49×109/L，中性粒细胞百分比（GR）86.11%。脑脊液（CSF）常规：外观呈橘黄色略微浑浊，潘氏试验（++），细胞总数为 8370/μl，脑脊液白细胞（CSF-WBC）170/μl，多核细胞 88.2%，单核细胞11.8%。CSF生化：脑脊液蛋白（CSF-Pro）370 mg/dL，脑脊液氯（CSF-Cl）115.6 mmol/L，脑脊液葡萄糖（CSF-Glu）1.7 mmol/L。血气分析：pH为7.48，氧分压（PO2）66 mmHg，二氧化碳分压（PCO2）30 mmHg，钾（K）3.0 mmol/L、钠（Na）139 mmol/L，剩余碱（BE）0.3 mmol/L。临床药师给予医师建议：患者入院前存在高热，入院后昏迷，CSF常规及生化提示患者可能存在颅内感染，静脉滴注万古霉素每次1 g，每天2次；美罗培南每次2 g，每天3次。

入住ICU第3天，患者T 38.6℃，BP 143/100 mmHg，HR 101次/min，R 20次/min，WBC 12.25×109/L，GR 89.74%，尿素氮（BUN）13.3 mmol/L，肌酐（Cre）121.4 μmol/L，降钙素原（PCT）4.21 ng/ml，CSF 外观呈桔红色略微浑浊，脑脊液潘氏试验（+++），CSF细胞总数为 59141/μl，CSF-WBC 17041/μl，CSF-Pro 194.25 mg/dL，CSF-Cl 132 mmol/L，CSF-Glu 0.74 mmol/L。临床药师给予医师建议：检查结果表示颅内感染加重，肾功能不全，建议将治疗方案调整为利奈唑胺每次600 mg，每天2次，静脉滴注联合美罗培南每次2 g，每天3次，给药方式调整为微量泵泵入，延长输注时间至3 h。

入住ICU第8天，患者血培养及痰培养无细菌生长，CSF培养为米勒链球菌，利奈唑胺及美罗培南对该细菌敏感，抗感染治疗方案同前。入住ICU第11天，患者T 37.2℃，BP 140/80 mmHg，HR 76次/min，R 19次/min，WBC 12.23×109/L，GR 89.74%，BUN 11.3 mmol/L，Cre 91.4 μmol/L，CSF-WBC 11961/μl，CSF-Pro 181.77 mg/dL，CSF-Cl 112 mmol/L，CSF-Glμ 0.81 mmol/L。患者各项生命体征平稳，体温、血象及脑脊液检查较前有所好转，继续目前抗感染治疗。

入住ICU第22天，患者T 36.8℃，HR 90次/min，BP 140/78 mmHg，WBC 5.38×109/L，GR 75.51%，BUN 9.7 mmol/L，Cre 57.6 μmol/L，CSF培养仍为米勒链球菌，临床药师同医师协商将抗感染治疗方案降阶梯调整为青霉素钠480万单位，每天3次，静脉滴注。

入住ICU第38天，CSF培养示无细菌生长。入住ICU第46天，患者神志清醒，体温及血象正常，复查CSF培养示无细菌生长，停用青霉素钠，转至康复病房。

3 用药分析及药学监护

3.1 初始抗感染药物分析

颅内感染是临床上较棘手的疾病，流行病学调查显示，引起颅内感染的主要细菌是革兰阳性菌，其中以金黄色葡萄球菌最多见，其次为凝固酶阴性葡萄球菌，另外还有大肠杆菌、肺炎杆菌以及绿脓杆菌等，如果治疗不及时，病死率极高[2-3]。《EFNS成年和儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊治指南》[4]建议对于怀疑细菌性脑膜炎的患者尽量在 3 h内开始抗感染治疗，抗菌药物首选三代头孢及万古霉素。2015版抗菌药物临床用药指导原则指出对于细菌性脑膜炎及脑脓肿选用易透过血脑屏障的抗菌药物，根据抗菌药物的PK/PD特点制订给药方案。

万古霉素是一种具有一定抗生素后效应（PAE）的时间依赖性抗菌药物，蛋白结合率（PB）为30%～60%，能渗透进入脑脊液，对于重症感染及低蛋白血症患者可给予负荷剂量20～30 mg/kg[5]。万古霉素的血浆消除半衰期约为12.99 h，结合患者年龄、体重，万古霉素的用法用量为每次1 g，每天2次，静脉滴注。美罗培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均具有抗菌活性，血浆 PB＜10%，每日的安全剂量为6 g，对于Cre清除率大于每分钟50 ml患者无需调整剂量，参照美罗培南的药品说明书用于治疗脑膜炎的用法用量为每次2 g，每天3次，静脉滴注。

3.2 万古霉素调整为利奈唑胺及美罗培南用药方式调整

入住ICU第3天，患者Cre清除率降为每分钟46.7 ml，示肾功能不全，而万古霉素主要经肾消除，90%万古霉素在给药后24 h从尿中排出，使用万古霉素可发生急性肾功能不全、间质性肾炎等不良反应[6]。利奈唑胺是一种新型恶唑烷酮类广谱抗革兰阳性球菌药物，其代谢产物为氨基乙酯酸代谢物和羟酰甘氨酸代谢物，通过尿液、粪便途径排泄，对肝、肾功能无明显影响，对于年龄≥65岁、肾功能不全、轻至中度肝功能不全患者无须调整剂量[7]。因此，抗感染治疗方案由万古霉素调整为利奈唑胺。

依据药物的PK/PD特性，延长药物输注时间和增加药物剂量是优化 β-内酰胺类抗生素治疗的重要措施，美罗培南属于时间依赖性抗生素，有专家共识[8]指出，静脉持续注射美罗培南可在血液及脑脊液中维持更长时间的有效药物浓度，增强抗菌疗效。临床药师建议将美罗培南的给药方式调整为微量泵泵入，延长输注时间至3 h，并且考虑患者Cre清除率下降，建议降低美罗培南的用药剂量，医师采纳建议延长美罗培南的输注时间，考虑患者病情危重，未更改美罗培南的用药剂量。

3.3 利奈唑胺联合美罗培南更改为青霉素钠治疗米勒链球菌

入住ICU第11天，患者体温恢复正常；第22天，患者生命体征平稳，WBC、GR恢复正常，并且在恢复正常的11 d内未出现体温升高，指示颅内感染明显好转。CSF培养为米勒链球菌，对万古霉素和青霉素均敏感，考虑利奈唑胺联合美罗培南用药超过20 d，患者病情基本得到控制，继续给予特殊使用级抗菌药物容易导致多重耐药菌产生和增加患者的经济负担。根据PK/PD青霉素可透过血脑屏障，并且对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌引起的脑膜炎，首选青霉素，因此将抗感染方案降阶梯调整为青霉素钠。由于青霉素钠为时间依赖性药物，半衰期短，每天4次的给药方式可更好地发挥抗感染作用，但临床药师查房发现患者清醒且已停用镇静药物，如果采用每天4次的给药方式，最后一次给药会影响患者睡眠，而每天3次的给药方式可以同时保证患者的睡眠和药物疗效。医师采纳了药师的建议，调整为青霉素钠480万单位，每天3次，静脉滴注。入住ICU第38天，CSF培养示无细菌生长，入住ICU第46天，停用青霉素钠。

3.4 药物的相互作用

颅脑手术后患者易发生癫痫，临床可预防性或治疗性应用丙戊酸钠，而美罗培南可抑制丙戊酸钠的吸收，使丙戊酸向红细胞内转运加强，抑制葡萄糖醛丙戊酸分解为游离性丙戊酸，24～48 h内可降低丙戊酸钠血药浓度60%～100%，从而引发惊厥[9]。本例患者因颅内感染需要使用美罗培南抗感染治疗，药师提示要尽量避免美罗培南与丙戊酸钠联合使用，因为两种药物的相互作用是不能通过改变丙戊酸钠的剂量而缓解的，建议将本例患者的抗癫痫药物改为卡马西平或苯妥英钠等药物代替，医师表示接受药师的建议，在临床治疗中避免美罗培南和丙戊酸钠联合使用。

4 总结

随着落实深化医药卫生体制改革的部署要求，药学服务模式发生了转变，转变为以患者为中心，对药学服务的质量，尤其是临床药师参与临床用药提出了更高要求。临床药师通过参与颅内感染患者的用药分析和用药监护，根据PK/PD结合患者临床表现及时调整抗菌药物方案，在抗菌药物应用中同时考虑与抗癫痫药物的相互作用，可为患者提供个性化合理用药指导。药学服务是医疗机构诊疗活动的重要内容，是促进合理用药、提高医疗质量、确保患者用药安全的重要环节，临床药师是提供药学服务的重要医务人员，需要不断完善知识体系，提升自身技能，与医、护形成新型治疗团队，共同促进临床合理用药和保护患者用药安全。