抗帕金森病药物的研究进展

王丽云 刘丽星 吕海军 付德才

帕金森病（PD）是一种老年人常见的中枢神经系统变性疾病，临床主要表现为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势步态异常等运动症状，以及麻木疼痛、嗅觉障碍、睡眠紊乱和焦虑抑郁等非运动症状，是排名第2 的严重影响人类健康的神经退行性疾病，其发病率约为0.3%，且患者的发病率随年龄增长而迅速升高，65 岁以上人群的发病率为1%～2%，85 岁以上人群为3%～5%。目前，我国PD 患者约有200 余万例，约占全球PD 患者的50%。随着我国人口的老龄化趋势加剧，PD患者例数将会持续增长并长期维持在较高状态。目前，尚未发现完全逆转和治愈PD 的确切方法，主要治疗策略为对症治疗，治疗的重点内容为提高临床疗效、减少并发症的发生、延缓PD 进程。笔者查阅近年来国内外相关文献，就抗PD 的临床治疗药物、新型药物及候选药物的研究进展进行归纳和总结。

1 抗PD 药物的分类

根据抗PD 药物的作用靶点可分为多巴胺替代药物、多巴胺释放剂、单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂、多巴胺受体激动药（DA）和辅助治疗药物（如抗胆碱能药物、抗组胺药和抗抑郁药）等。其中，DA 以选择性高、半衰期长和神经保护作用等优势，可单独用于治疗早期PD 患者，辅助左旋多巴（L-DOPA）推迟或缓解运动并发症的发生，成为当前治疗PD 的一线药物。

新型抗PD 药物的作用靶点主要为肾上腺素受体、谷氨酸受体和5-羟色胺（5-HT）受体、腺苷A2A受体、谷氨酸受体等，具有提高临床疗效、减少并发症的发生和延缓PD 进程的作用，作用于新靶点及多靶点的抗PD 药物的研发，将成为未来抗PD 药物的研发方向。

2 临床治疗药物

2.1 多巴胺替代药物

L-DOPA 为DA 的前体药物，通过在脑内脱羧成DA，补充PD 患者纹状体中DA 含量。L-DOPA 用于临床治疗PD 已40 多年，是治疗PD 的主要药物，但长期服用会出现严重的运动并发症，如异动症（LID）、运动波动（开—关现象、剂末现象）、恶心、幻觉、直立性低血压和睡眠障碍等，临床常将其与外周多巴脱羧酶抑制剂（DDC）卡比多巴、苄丝肼制成复方制剂[如息宁（Sinemet）、美多芭（Madopar）]，可减少L-DOPA约60%～80%剂量的同时，增加其 在中枢系统的生物利用度近10 倍，使L-DOPA 半衰期从50 min 延长至1.5 h，减少了心血管系统不良反应的发生。但是，复方制剂治疗PD 临床应用4～6年后，约40%～70%的患者依然会出现症状波动和运动障碍等并发症。由L-DOPA 引起的运动并发症仍是临床治疗PD 的一项难题。

2.2 多巴胺释放剂

金刚烷胺（Amantadine）为非竞争性N-甲基-D-门冬氨酸 （NMDA）受体拮抗药，可促进纹状体内DA 释放，缓解患者震颤、肌肉强直等症状，抑制兴奋性递质谷氨酸的含量增加，避免神经元受损，其临床疗效优于抗胆碱药物。金刚烷胺与其他抗PD 药物联用，有可能增加对中枢神经系统的毒性作用。金刚烷胺常单独用于非震颤性的轻、中度运动迟缓和肌肉强直的PD 患者的短期治疗，常用剂量为100 mg/次，qd 或bid，常见的不良反应为幻觉、精神错乱、失眠、多梦、腿部网状青斑和踝关节水肿等。

2.3 MAO-B 抑制剂

MAO-B 参与DA 的分解和代谢过程，DA 在脑内经MAO-B 途径分解产生大量的自由基，可促进神经元细胞的凋亡。抑制MAO-B 的活性，可提高脑内DA 浓度，且对神经元有保护作用。MAO-B 抑制剂可单独使用，也可与L-DOPA 复方制剂联用，能推迟PD 患者运动并发症的出现，且减少其使用剂量。常用的MAO-B抑制剂为司来吉兰（Selegiline）和雷沙吉兰（Rasagiline）。司来吉兰是第一代MAO-B 抑制剂，雷沙吉兰为新型MAO-B 抑制剂。雷沙吉兰对MAO-B 的抑制作用为司来吉兰的50 倍，对MAO-B 的选择性更高，且代谢产物为无活性的非苯丙胺物质， 具有神经保护作用，无拟交感活性，不良反应小；司来吉兰代谢生成苯丙胺衍生物，具有拟交感活性，常有睡眠障碍、恶心、排尿困难等不良反应。司来吉兰常用剂量为2.5～5.0 mg，bid。新型的司来吉兰口腔崩解剂型（ZelaparTM）适用于吞咽困难的PD 患者。雷沙吉兰常剂量为0.5～1.0 mg，qd，胃溃疡患者慎用，禁止与5-HT 再摄取抑制剂联用，易发生严重的不良反应。

2.4 COMT 抑制剂

COMT 抑制剂不能单独使用，常与L-DOPA 联用，通过抑制L-DOPA的3-OH 甲基化，延长血浆中L-DOPA的半衰期，使血浆中L-DOPA 浓度稳定，避免L-DOPA 峰剂量反应，且可减少其使用剂量，改善L-DOPA 长期治疗引起的运动波动。目前，已上市的COMT 抑制剂有托卡朋和恩他卡朋。托卡朋由Roche 公司研发，用于治疗上述药物不能控制的晚期PD，因具有急性肝损害的不良反应，较少在临床使用，其使用期间应密切监测患者肝功能，其症状在用药 3 周内若好转应及时停止用药。恩他卡朋由Orion 公司研发，用于治疗伴有剂末现象的PD 患者，增加“开”期时间，减少“关”期时间，常见不良发应有LID、幻觉、恶心和直立性低血压等。

2.5 DA

DA 模拟内源性多巴胺，直接作用于纹状体黑质突触后膜DA 受体，不依赖于外源性L-DOPA 脱羧降解，不产生自由基或诱导氧化应激效应，对神经细胞有保护作用。DA 对早期PD 的疗效较好，能够对L-DOPA类制剂治疗所带来的运动并发症起到延缓或阻滞作用。DA 半衰期长，对多巴胺受体的刺激优于复方L-DOPA 制剂的脉冲样刺激，是接近生理状态的持续性DA，已成为目前发展最迅速的PD 治疗药物。

临床使用的DA 包括麦角碱类和非麦角碱类药物。麦角碱类药物包括溴隐亭、培高利特、卡麦角林和麦角乙脲；非麦角碱类药物包括阿朴吗啡、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔和罗替戈汀。麦角碱类药物可导致心瓣膜病变和肺胸膜纤维化，已不主张其临床使用，其中培高利特在我国已停用。非麦角碱类药物为DA 的首选药物，适用于早发型PD 患者的病程初期。

2.5.1 阿朴吗啡（Apomorphine）阿朴吗啡为催吐药物，脂溶性大，可透过血脑屏障，为强效的D1、D2 受体激动药，其抗PD 作用与L-DOPA相当，经皮下注射后能改善晚期PD患者的“关”期症状。阿朴吗啡会引起严重的恶心和呕吐等不良反应，故在服药3 d 前应开始服用止 吐药物至治疗后6 周，禁止服用具有抗多巴胺能作用的止吐药，禁止与5-HT3 受体拮抗药联用。阿朴吗啡常见的不良反应为注射部位脂膜炎、皮肤炎症反应、体位性低血压和幻觉等。

2.5.2 普拉克索（Pramipexole）普拉克索为非麦角类选择性多巴胺D2/D3 受体激动药，其对D3 受体的亲和力是对D2 受体的7～10 倍。普拉克索单独用于治疗早期 PD，与L-DOPA 联用治疗晚期PD，同时还具有神经保护作用和缓解PD 患者伴发的抑郁症状、不宁腿综合征 的作用，是当前PD 治疗的一线药物。普拉克索常见不良反应为体位性低血压、恶心、头晕、胃内不适、过度嗜睡及突然陷入睡眠、视物异常、幻觉等。《中国帕金森病治疗指南》（以下简称“《指南》”）推荐普拉克索的初始剂量为0.125 mg/d，tid；有效剂量为0.50～0.75 mg/d，tid；最大日剂量为4.5 mg；普拉克索缓释剂和常释剂的2 种剂型使用剂量相同，但其缓释剂应按qd 服用。

2.5.3 罗匹尼罗（Ropinirole）罗匹尼罗为非麦角碱类选择性多巴胺D2 受体激动药，具有抗焦虑的作用。罗匹尼罗单独用于治疗早期 PD，与L-DOPA 联用治疗晚期PD。《指南》推荐罗匹尼罗的初始剂量为0.25 mg/d，tid，每周增加剂量0.75～3 mg/d；有效剂量为3～9 mg/d，tid；最大日剂量为24 mg。罗匹尼罗的不良反应与其他类型的DA 相似。

2.5.4 吡贝地尔（Piribedil）吡贝地尔为非麦角类选择性多巴胺D2/ D3 受体激动药。吡贝地尔单独用于治疗早期PD，与L-DOPA 联用治疗晚期PD，可改善PD 患者的精神症状和睡眠状态。《指南》推荐吡贝地尔的初始剂量为50 mg/d，qd，易发生不良反应的患者可改为25 mg/d，bid；第2 周剂量增至50 mg/d，bid；有效剂量为150 mg/d，tid；最大日剂量为250 mg。吡贝地尔的不良反应主要为消化道不适，偶有出现突然陷入睡眠。

2.5.5 罗替戈汀（Rotigotine）罗替戈汀透皮贴剂是第一个经皮持续释药的非麦角类选择性多巴胺D2 受体激动药，同时可激动5-HT1A 受体，产生同丁螺环酮类相似的抗焦虑作用，每日1 贴即可稳定血药浓度持续 24 h。罗替戈汀单用或与L-DOPA 联用治疗早、晚期PD，特别适用于吞咽困难的患者，常见的不良反应是局部皮肤反应。《指南》推荐罗替戈汀的初始剂量为2 mg/d，qd，每周增加剂量2 mg/d，早期PD 患者的有效剂量为6～8 mg/d，中晚期PD 患者为8～16 mg/d。

2.6 抗胆碱能药物中枢神经系统内部多巴胺和乙酰胆碱神经递质平衡失调，使得乙酰胆碱相对敏感，导致肌张力亢进等运动障碍。抗胆碱能药物通过抑制胆碱能神经活性，调整多巴胺能系统和胆碱能系统间的平衡性发挥作用。抗胆碱能药物主要用于伴有震颤的患者，对无震颤的患者一般不推荐使用，长期使用可导致认知功能下降。常用的抗胆碱能药物有苯海索（Artane）、苯扎托品（Cogentin），常与L-DOPA、DA 联用治疗难以控制震颤的PD 患者。抗胆碱能药物的不良反应为口干、视力模糊、便秘、恶心、尿潴留、心动过速等，老年人则可能出现记忆丧失和幻觉等。

3 新型抗PD 药物

3.1 L-DOPA 类药物

3.1.1 达灵复（Stalevo）达灵复是由Novaris公司研发的卡比多巴、L-DOPA 和恩他卡朋的三联复方制剂，于2003年在美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，2013年在我国上市，用于治疗经L-DOPA+DDC 疗法不能控制的伴有剂末现象的晚期PD 患者，其常见的不良反应为嗜睡和低血压。目前，FDA 批准了达灵复的6 种规格，卡比多巴/L- DOPA/恩他卡朋分别为 12.50/50/ 200 mg、18.75/75/200 mg、25.00/100/ 200 mg、31.25/125/200 mg、37.50/ 150/200 mg 和50.00/200/200 mg。多中心、双盲、随机试验的结果表明，卡比多巴/L-DOPA/恩他卡朋组PD 患者与卡比多巴/L-DOPA 组在改善PD 症状波动上并无明显差异（症状波动的发生率为13.9% vs.20.0%，P＝0.099）；但卡比多巴/L-DOPA/恩 他卡朋在缩短“关”期时间和减少“关”期的发生率等方面的疗效均低于卡比多巴/L-DOPA。

3.1.2 艾伯维（Duopa）艾伯维是由Abbvie 公司研发的卡比多巴和L-DOPA 组成的新型复方制剂，为一种凝胶样载药系统，于2015年获FDA 批准用于治疗晚期PD 患者的症状波动，已在加拿大上市。艾伯维与传统的口服药物不同，患者在给药时需要由一个通过胃的导管经泵直接将药物输送至小肠部位，避免胃部酸性环境和酶对药物的破坏，保证药效，释放时间可达16 h。艾伯维与非选择性MAO-B 抑制剂存在配伍禁忌。服用艾伯维后嗜睡、抑郁、幻觉和精神错乱等不良反应发生率较速释剂型高。使用艾伯维需采用肠内输液系统，存在经皮内镜下胃造瘘术管打结、局部感染、管错位等问题，严重时可致患者死亡，并且可能引起维生素B6、B12和叶酸的缺乏，导致难治性癫痫的产生。因此，PD 患者给予艾伯维时，应权衡利弊后再给药。

3.1.3 IPX066（Rytary）长效剂型IPX066 为由卡比多巴和L-DOPA组成的口服缓释胶囊复方制剂，于2015年经FDA 批准用于治疗PD，改善PD 患者的早期或晚期运动症状。Hauser RA 等的研究旨在比较IPX066 与卡比多巴/L-DOPA速释剂治疗晚期PD 的安全性和疗效。试 验纳入 393 例具有症状波动的晚 期PD 患者，结果显示IPX066 可减少患者的“关”期时间占比，由 基线值36.9%减至23.8%；卡比多 巴/L-DOPA 速释剂则只降至29.8%，IPX066 组患者可比卡比多巴/L- DOPA 速释剂组延长“关”期时间1.2 h。该研究另纳入91 例伴有症状波动的晚期PD 患者，比较IPX066、L-DOPA 与卡比多巴/恩他卡朋的疗效，纳入患者的“关”期时间基线值为5.9 h（占36.1%），结果显示IPX066 组和卡比多巴/恩他卡朋组患者在醒时的“关”期时间分别为3.8 h（24.0%）和5.2 h（32.5%），差异有统计学意义（P＜0.01）。

3.2 MAO-B 抑制剂

沙 芬 酰 胺（ Safinamide） 由Newron 公司研发，具有高度选择性和可逆性的MAO-B 抑制剂，同时可抑制DA 再摄取，阻断N-型钙通道和电压依赖性钠通道，抑制兴奋性神经递质谷氨酸的释放。Borgohain R 等为期24 周的多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验旨在评估沙芬酰胺（50、100 mg/d）辅助L-DOPA治疗伴有运动障碍的晚期PD 患者的疗效及安全性。结果显示，沙芬酰胺50 mg/d 组患者“开”期时间延长1.37 h，沙芬酰胺100 mg/d 组延长1.36 h，安慰剂组延长0.97 h，且沙芬酰胺能显著改善PD 患者的运动症状、日常生活能力、认知能力、目前，沙芬酰胺处于递交注册申请过程中。

3.3 作用于多巴胺系统的候选药物

SLV-308 为Solvay 公司研发中的D2 受体激动药，同时具5-HT1A受体激动活性，口服治疗PD、焦虑症和抑郁症，正处于 Ⅲ 期临床试验阶段。同时，XP-21279，ND-0611等候选药物均具有抗PD 活性，正处于 Ⅱ 期临床试验阶段。

3.4 a-肾上腺素受体拮抗药

菲帕麦唑（Fipamezole）是一种新型非选择性a-肾上腺素受体拮抗药，由芬兰Juvantia 公司和Santhera 公司共同研发，可通过阻断突触前a-肾上腺素受体有效减轻L-DOPA 的LID 症状，正处于 Ⅱ 期临床试验阶段。LewittPA 等进行的为期28 d 的多中心、双盲、安慰剂对照试验纳入服用L-DOPA 并伴有运动障碍的晚期PD 患者，给予菲帕麦唑由初始剂量30 mg/d 逐渐增加至90、180、270 mg/d，结果显示90 mg/d 组可明显减轻患者L-DOPA 诱导的运动障碍，但具有使血压轻微升高的不良反应，患者耐受性良好。

3.5 作用于5-HT 受体的药物

脑内5-HT 能神经元主要起源于脑干内中缝核群，其神经纤维向包括丘脑底核在内的多脑区进行投射，在调节神经元兴奋性和调控机体行为中发挥着重要的作用。

3.5.1 氯氮平（Clozapine）氯氮平是唯一通过临床试验证实对精神异常PD 患者有效的抗精神病药物，但该药易导致粒细胞缺乏症，且需要频繁抽血检查进行血药浓度监测，故限制了其临床应用。

3.5.2 匹莫范色林（Pimavanserin）匹莫范色林是由Acadia 公司研发的选择性5-HT2A 受体反向激动药，对多巴胺能受体、肾上腺素能受体、组胺能受体均无亲和力，用于PD 患者精神异常的治疗，无明显运动症状恶化现象，耐受性及安全性均显示良好。匹莫范色林常见的不良反应有恶心、头疼、尿路感染和外周性水肿。2014年9月，匹莫范色林被FDA 授予“突破性疗法”认证，已完成 Ⅲ 期临床试验。

3.5.3 SUNN4057（Piclozotan）SUNN4057 对5-HT1A 受体和多巴胺D3 受体均具有激动作用。Tani Y等的动物实验采用儿茶酚胺羟基化衍生物（6-OHDA）诱导的PD 小鼠模型，喂食L-DOPA 8～9 周至小鼠出现转圈行为和前肢运动亢进，并持续5 周。将小鼠分为3 组，分别给予SUNN4057 0.018 和0.036 mg/(kg·d），皮下注射3～4 周后评估其对由L- DOPA 诱导的运动症状的效果。结 果显示，0.018 mg/（kg·d）组和 0.036 mg/（kg·d）组小鼠的血浆 浓度分别为（5.3±0.7）（14.3±2.9）ng/mL，由L-DOPA 诱导的前肢运动亢进症状分别改善55%和69%，且0.036 mg/（kg·d）组小鼠转圈持续时间缩短26%，可见SUNN4057 具有改善晚期PD 小鼠运动症状的作用，其具体疗效及安全性正在进一步研究中。

3.5.4 F15599F15599 对 5- HT1A 受体产生激动作用，具有高度选择性。Huot P 等的研究通过对猕猴注射神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP），诱导其出现PD 症状后注射L-DOPA 至出现运动波动症状。研究发现，当F15599 的注射剂量为0.1 mg/kg 时，能够有效缓解猕猴的运动障碍，可进一步对其药理作用进行研究。

3.6 腺苷A2A 受体拮抗药

腺苷A2A 受体拮抗药表现出适度的PD 症状改善作用，且不会加重晚期PD 患者的运动症状。腺苷A2A受体能够与多种受体相互作用，如与多巴胺D2 受体存在的相互拮抗作用，腺苷A2A 受体拮抗药能够促进多巴胺D2 受体信号通路，显示出一定的抗PD 活性；与代谢性谷氨酸受体第5 亚型（mGluR5）相互作用，能够降低兴奋性神经递质谷氨酸的释放或谷氨酸受体的磷酸化，从而缓解神经毒性。目前，以腺苷A2A受体为靶点的抗PD 药物正处于临床试验阶段。

3.6.1 伊曲茶碱（Istradefylline）伊曲茶碱为选择性腺苷A2A 受体拮抗药，由日本Kyowa Hakko Kogyo公司研发，通过激活丘脑底核的γ-氨基丁酸（GABA）能通路，改善PD 患者的运动症状。2009年，伊曲茶碱完成了Ⅲ 期临床试验。Mark MH 等的随机、双盲临床试验显示，伊曲茶碱可缩短PD 患者“关”期时间，当其剂量为20 mg/d 时，可缩短0.64 h；剂量为40 mg/d 时，可缩短1.20 h；剂量为60 mg/d 时，可缩短0.77 h。伊曲茶碱可单独用于治疗早期PD 症状，辅助L-DOPA 治疗晚期PD 运动症状。伊曲茶碱于2013 年3月在日本上市，在美国正处于 Ⅱ期临床试验阶段。

3.6.2 SYN115（Tozadenant）SYN115 为选择性的腺苷A2A 受体拮抗药的侯选药物。Hauser RA 等的随机、双盲对照试验纳入420 例PD患者，均服用L-DOPA 并出现“关”期症状，且日常“关”期时间≥2.5 h，分别给予患者SYN115 60、120、180、240 mg/d，bid，12 周。结果显示，120、180 mg/d 组患者均较安慰剂对照组“关”期时间显著缩短，且PD 综合评分量表（UPDRS）评分改善至 Ⅲ 级。SYN115 常见的不良反应为运动障碍、恶心、头晕、便秘和PD 症状恶化，目前处于 Ⅲ期临床试验阶段。

3.7 谷氨酸受体拮抗药

谷氨酸是脑内最重要的兴奋性神经递质，抑制谷氨酸释放可有效缓解PD 症状。谷氨酸受体包括离子型（iGluRs）和代谢型（mGluRs）两类，NMDA 受体属配体门控iGluRs，高表达于黑质多巴胺神经元；mGluRs 高表达于基底核神经节，NMDA 受体和mGluRs 对谷氨酸能突触传递起重要的调节作用，在治疗LID 的临床研究中具有显著的疗效。

3.7.1 ADS-5102ADS-5102 为金刚烷胺缓释胶囊，是非竞争性NMDA 受体拮抗药，由Adamas 公司研发，用于治疗L-DOPA 诱发的LID，每日睡前服用1 次，目前处于 Ⅲ 期临床试验阶段，于2015年4月被FDA 授予“孤儿药”资格。ADS-5102 的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验旨在评估其疗效和安全性，主要终点是改善患者LID 症状，即12 周LID 评定量表（UDysRS）评分相比基线值的改善水平。数据显示，用药12 周时，ADS-5102 组患者较安慰剂组的“开”期时间延长2.7 h，不伴随LID症状；“关”期时间缩短0.9 h，且疗效可维持至24 周。Pahwa R 等的随机、双盲、安慰剂对照试验旨在评估ADS-5102 的疗效、安全性和耐受性，纳入83 例伴有LID 的PD患者，分别服用安慰剂和3 种剂量（260、340、420 mg）的ADS-5102，维持给药8 周，结果显示ADS-5102（340 mg）组患者与安慰剂组相比，可显著改善患者LID 症状；ADS-5102（260、340、420 mg）3 组患者在安慰剂组“开”期时间基础上分别延长3.3、3.0、2.7 h，且安全性和耐受性良好，常见不良反应为幻觉、头晕、口干和便秘。

3.7.2 ADX48621（Dipraglurant）ADX48621 为选择性mGluRs 拮抗药的侯选药物，用于改善PD 患者LID症状，正处于临床研究中。ADX48621的 Ⅱa期临床研究纳入76 例伴有LID的PD 患者，ADX48621 的初始剂量为50 mg/d，2 周后增至100 mg/d，继续服用2 周后的结果显示，ADX48621能够显著改善患者LID 症状，且具有良好的安全性和耐受性，同时具有抗焦虑和抗抑郁活性的作用。

4 结语

综上所述，L-DOPA 类制剂为治疗PD 最有效的药物，长期应用L-DOPA 类制剂会出现严重的运动并发症。DA 以选择性高、半衰期长、具有神经保护作用等优势，用于单独治疗早期PD 或辅助L-DOPA 治疗晚期PD，可推迟或缓解运动并发症的发生，是治疗PD 的一线药物。抗PD 新型药物的研发也取得了进展，已研发出一系列新型、不同作用靶点的抗PD 药物和候选药物，其新的作用靶点主要为a-肾上腺素受体、5-HT 受体、腺苷A2A 受体、谷氨酸受体。作用于5-HT 受体的匹莫范色林在治疗PD 精神异常方面有效且耐受性好；MAO-B 抑制剂沙芬酰胺，a-肾上腺素受体拮抗药菲帕麦唑，5-HT受体激动药候选药物SUNN4057、F15599，腺苷A2A 受体拮抗药伊曲茶碱及侯选药物SYNN15，谷氨酸受体拮抗药候选药物ADS-5102、ADX48621 等均可辅助L-DOPA 显著改善晚期PD 患者的运动症状，为PD 治疗提供了新的选择。随着对基因组学和蛋白质组学的深入研究，抗PD 药物的更多潜在靶点被发现，新型治疗药物的研发为治愈PD 带来希望。◆

（摘自《中国药房》2017年第8 期）