帕金森病的发病机制、诊断标准及治疗策略

梁建庆

1817年，英国医生James Parkinson 最早发表了关于震颤麻痹的论文，首次描述了帕金森病（Parkinson's disease，PD）的概念、病程和临床症状。令人遗憾的是，该著作发表后少有人问津。1877年，法国医生Jean Martin Charcot 将这种病命名为PD，随后受到人们的广泛关注。PD 是一种好发于中老年人的常见的神经系统退行性疾病，我国65 岁以上人群患病率为1700/10 万，且随年龄增长逐渐升高，给家庭和社会带来了沉重的负担。医学界最初认识PD 距今已近200年，人们对PD 的认识脚步并未放缓，研究成果及远期前景令人鼓舞。

1 PD 的发病机制

PD 的主要病理特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元变性缺失，退变神经元内有特征性的路易小体（Lewy body）。本病病因迄今未明，发病机制十分复杂，与众多因素有关。a-突触核蛋白（a-syn）是一种可溶性蛋白质，是路易小体的主要组成部分，a-syn 基因突变与遗传性PD 的发生有关。大脑中暴露于a-syn 的细胞伴有趋化因子和促炎症因子上调，神经胶质细胞活化，神经毒性增加，可抑制酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的表达，导致多巴胺能神经元减少。当a-syn 过表达或发生突变时，蛋白质结构易出现错误折叠，积聚为有神经毒性的寡聚物，并能吸引正常结构的a-syn 聚集。同时PD 患者的血脑屏障滤过率发生改变，脑对a-syn的摄取量增加，使其在中枢神经系统内堆积，损伤多巴胺能神经元，导致PD 发生。多巴胺能神经元含有神经递质多巴胺（DA），后者在代谢过程中会产生氧自由基（OFR），使多巴胺能神经元处于氧化应激状态，造成氧化损伤。DNA 甲基化是表观遗传学的重要组成部分，是在DNA 甲基化转移酶（DNMTs）的作用下使CpG 二核苷酸5'-端的胞嘧啶（C）转变为5'-甲基胞嘧啶（5mC）的过程。DNA 甲基化可关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导了基因的重新活化及表达。DNA 甲基化能引起染色质结构、DNA 构象、DNA稳定性及DNA 与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。Lee等和Charlton 等发现，将内源性甲基供体S2 腺苷蛋氨酸（SAM）注入啮齿类动物脑内可导致PD 样改变，提示过度甲基化可能为PD 的诱发因素。Obeid 等发现PD 患者外周血中SAM 相对含量下降；Pieper 等发现，PD 患者黑质致密部细胞中的TNF-a启动子甲基化水平降低，SNCA 内含子1 甲基化水平降低，提示低甲基化可能与PD 的发病相关。目前，DNA 甲基化与PD 发病机制关系的研究已经起步，但研究成果不多，结果存在矛盾之处，因此，仍须进一步研究。

神经营养因子（neurotrophic factors，NTFs）是一类由神经元的靶组织、神经元自身，以及神经胶质细胞合成分泌的可溶性多肽或蛋白质，可以调节神经元的存活、分化，神经突起的生长及突触的可塑性，维持成年动物神经系统结构、功能的稳定，参与损伤后神经再生过程等。研究发现，补充脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）可上调TH 的转录表达，阻止多巴胺能神经元凋亡，促进其功能恢复。目前，有研究发现PD 致病因素如a-syn、PTEN 诱导的蛋白激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1）基因等与细胞自噬密切相关。PINK1活化异常，线粒体修复不足等，均可促进线粒体自噬，细胞发生凋亡，从而形成PD。因此，PINK1 活化是线粒体修复及线粒体损伤后依赖泛素化清除的关键，可直接促使多聚泛肽链磷酸化而介导线粒体修复及Parkin 蛋白的活化，后者可加速多巴胺能神经元变性死亡及胞质内路易小体的形成。PD 的发病还与神经递质（单胺类、氨基酸类）、神经炎症、miRNA、钙的细胞毒作用、免疫学异常、细胞凋亡等有关。目前普遍认为PD 并非单一因素致病，可能有多种因素参与。此外，遗传因素可使PD 患病易感性增加，在环境因素及年龄老化的共同作用下，通过a-syn、氧化应激、DNA 甲基化、神 经营养因子、线粒体自噬、神经递质、神经炎症、miRNA、钙的细胞毒作用、免疫学异常、细胞凋亡等机制引起黑质多巴胺能神经元变性，导致PD 发病。

2 PD 的诊断标准

PD 的临床症状和体征有一定特点，如震颤、强直、少动（运动徐缓）、姿势异常和姿势反射障碍等，若症状典型、体征明确，则诊断不难。但由于PD 进展缓慢，早期症状较轻，何时出现首发症状并不明确，而且各种症状并不按固定次序出现，因此容易漏诊、误诊。1984年，全国锥体外系疾病讨论会曾提出PD 及帕金森综合征的诊断标准和鉴别诊断，其中原发性PD 的诊断标准为：① 至少具备4 个典型的症状和体征（静止性震颤、少动、僵直和位置性障碍）中的2 个；② 是否存在不支持诊断原发性PD 的不典型症状和体征如锥体束征、失用性步态障碍、小脑症状、意向性震颤、凝视麻痹、严重的自主神经功能障碍、明显的痴呆伴有轻度锥体外系症状；③ 脑脊液中高香草酸减少，对确诊早期PD，以及特发性震颤、药物性帕金森综合征与PD 的鉴别均有帮助。这是国内最早的PD 官方权威诊断标准。2002年，刘焯霖提出了PD 的诊断标准，较1984年的标准有所改进和完善。2006年，蒋雨平等也提出了原发性PD 的诊断标准，具体诊断标准更加细化。为了达到早期诊断的目的，PD 的诊断标准处于不断更新的状态，在英国脑库PD 临床诊断标准的基础之上，《2016 中国PD 诊断标准》参 考了2015年国际运动障碍病学会（MDS）推出的PD 临床诊断新标准，结合我国国情，对中国2006年发布的PD 诊断标准进行了更新。帕金森综合征的核心症状去掉了姿势平衡障碍。新的诊断标准分成临床确诊和临床可能两个层级，支持标准精简为4 项，增加了辅助检查和非运动症状作为支持标准之一。此外，将缺乏非运动症状也作为警示标准之一。目前，PD 的诊断依然是经验性诊断，尽管国内外每年都有对PD 诊断指南的解读与更新，但 临床表现、各种检查、对多巴胺能药物的反应，以及后期运动症状波动仍是诊断的基石。放眼未来，寻找诊断PD 的客观标志物，制订诊断PD 的金标准，仍然有很多工作要做。但只要我们坚持实践—理论—实践的科研指导思想，坚信实践是理论之源，必然催生PD 诊断的新标准、新思想及新理论。

3 PD 的现代治疗策略

PD 的临床治疗进展较快。从20世纪60年代开始，DA 制剂就已经用于临床并使广大PD 患者受益，此后又相继出现了DA 制剂增效剂、多巴胺能受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂。80%的患者对DA 制剂有良好的治疗反应。为了减少患者的外周反应及长期服药后的症状波动，近年来，一些新型DA 制剂，如贴剂、肠道胶或者超长效制剂陆续上市。作为药物治疗的补充，深部脑刺激（DBS）治疗的应用越来越广泛，对于患者的震颤、运动波动有非常明显的改善作用。除上述方法外，其他如运动疗法、职业疗法、音乐疗法等均可辅助治疗PD，其中太极拳疗法获得了广泛关注。2014年，中华医学会神经病学分会PD 及运动障碍学组制订发布了《中国PD 治疗指南（第三版）》（由上海交通大学附属瑞金医院陈生弟教授执笔），该学组在2006年和2009年分别制订了第一二版中国PD 治疗指南，对规范和优化我国PD 的治疗行为和提高治疗效果均起到了重要的作用。近年来，国内外在该治疗领域又有了一些治疗理念的更新和治疗方法的进步。为了更好地适应其发展，更好地指导临床实践，指南制订组对中国PD 治疗指南第二版进行了必要的修改和更新。新版指南明确提出，对PD 的运动症状和非运动症状应采取全面综合治疗的理念，同时强调了“早诊断、早治疗”的用药原则。陈生弟教授呼吁：“广大神经科医生须在临床实践中参考新指南，以控制PD 症状、延缓疾病进展为治疗目标，使患者生活质量得到长期改善。”PD 的治疗没有绝对的固定模式，但必须强调“个体化、精准化”治疗。不同患者之间的症状可能会存在区别，对治疗的敏感度也存在一定差异，不同患者对治疗的需求存在差异，同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不尽相同。因此，2014 版指南可能适用于一般规律，在临床实际应用时，须注意详细了解患者的病情（疾病严重程度、症状类型等）、治疗反应情况（是否有效、起效时间、作用维持时间、“开期”延长和“关期”缩短时间、有无不良反应或并发症）等，结合医师自己的治疗经验，既遵循指南，又体现灵活性原则，以期达到更为理想的治疗效果。

4 小结

基于PD 具有慢性病程、患病率高和致残率高等特点，目前已成为老龄化社会中受到高度关注的重要医学和社会问题。因此，PD 的发病机制、早期诊断和治疗研究成为热点和焦点。尽管近200年来，PD 的相关研究取得了一定的成果，但我们要清醒地认识到，PD 发病机制的神秘面纱仍然没有被彻底揭开。因此，临床实践中仍存在诸多困惑，如PD 缺乏准确的早期客观化诊断指标，也无预防和阻止疾病进展的有效方法。未来PD 的研究任务依然任重而道远，值得科研工作者深思和探讨的未知领域很多，但只要科研思路正确、科研方法得当，PD 的研究定会出现“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”的景象。〓

（摘自《解放军医学杂志》2018年第8 期）