中药防治恶性肿瘤化疗所致骨髓抑制的机制与疗效

苗贤媛 王晓稼

化疗是治疗恶性肿瘤的重要方法之一，但大多数化疗药物会引起骨髓抑制等严重并发症，如临床上常用的紫杉类、铂类、氟尿嘧啶等，常常造成白细胞、红细胞、血小板等不同程度的减少，严重时患者可出现感染、贫血、出血等临床表现[1]。目前，临床上西医防治化疗后骨髓抑制的主要药物是人重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF），具有起效快、适应证广泛等优点，但价格昂贵，疗效持续时间短，易出现骨痛、发热等不良反应[2-3]。近年来，中药在防治化疗后骨髓抑制方面有良好的表现，有回顾性分析显示接受中医治疗的化疗后骨髓抑制患者较未 接受的患者骨髓抑制及发热性中性粒细胞减少的发生率显着降低，并且亚组分析表明中医治疗在大多数化疗方案中有明显疗效[4-5]。本研究将从现代药理学机制和临床疗效两方面阐述中药防治恶性肿瘤患者化疗后出现的骨髓抑制。

1 中药防治骨髓抑制的现代药理研究

1.1 促进造血生长因子表达

粒单系集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（Epo）、白细胞介素（IL）等造血生长因子可与造血细胞表面的受体结合，通过多种信号转导途 径调控造血细胞的增殖分化[6-7]。制首乌、人参总皂苷、黄芪皂苷等中药可通过促进造血生长因子的分泌，改善骨髓造血微环境,从而促进骨髓造血。抗肿瘤药物可抑制这些造血生长因子的表达，破坏骨髓造血微环境导致骨髓抑制。冯雪梅等[8-10]发现制首乌总多糖（PPS）和人参总皂苷可促进放化疗后骨髓抑制贫血小鼠Epo 的分泌，并在转录水平调节造血生长因子受体的表达、给药组小鼠红细胞生成素受体（EpoR）及转录因子GATA 表达明显高于对照组,红细胞生成素（Epo）与EpoR 结合激活JAK-STATs和Ras 等信号转导途径，加快造血干细胞转录、翻译等过程，此外，粒系及巨核系集落数（CFU-GM）也明显提高，PPS 和人参总皂苷可以促进骨髓抑制小鼠造血功能的恢复。此外，梁可等[11]通过环磷酰胺建立贫血小鼠模型，发现黄芪皂苷能提高小鼠血清IL-2、IL-4、IL-6 的含量，白细胞介素可与血细胞生长因子相互作用，刺激造血干细胞生长，改善环磷酰胺所致的小鼠免疫力低下和骨髓抑制情况。

1.2 延缓骨髓造血干细胞的衰老

细胞衰老是细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程,抗肿瘤药物在非特异性杀伤肿瘤细胞的同时，可以直接作用于骨髓造血干细胞使其提前衰老、死亡，p53-p21 通路和p16Ink4a-RB通路是导致造血干细胞衰老最主要的信号通路[12]。人参皂苷Rg1 是人参皂苷的主要成分，邵月等[13]利用D-半乳糖连续注射成功建立大鼠骨髓造血功能衰退模型，向模型小鼠注射人参皂苷Rg1，小鼠外周血白细胞及淋巴细胞比例显著增高，造血祖细胞集落能力明显上升，骨髓单个核细胞数增加，人参皂苷Rg1 对骨髓造血干细胞衰老有明确的保护作用，可能与下调p53/p21 信号通路有关。另外学者发现人参皂苷Rg1 还可通过调控ROS 介导的Wnt/β-catenin 信号通路进一步下调DNA 损伤反应，延缓造血干/祖细胞及骨髓间充质细胞的衰老[14]。

1.3 促进造血干细胞的增殖

G1到S 期和G2到M 期是细胞处于复杂活跃的分子水平变化的两个时期，容易受环境的影响，细胞周期抗肿瘤药物可通过作用于细胞增殖周期的某个时相或整个周期，阻断有丝分裂，使G0/G1细胞及S 期细胞增多，同时也可非特异性作用于骨髓造血干细胞的细胞周期，抑制造血干细胞的增殖[15-16]。实验研究发现中药可以加快造血干细胞期G0/G1细胞向S期、S 期向G2/M 期细胞转化，促进造血干细胞增殖。如黄芪多糖能够增加大鼠骨髓源性内皮祖细胞S 期及G2期细胞的比例，G0/G1期细胞比例明显减少，能够有效增加大鼠骨髓源性内皮祖细胞的增殖能力，促进细胞向内皮细胞系分化[17]。宋兴华等[18]通过环磷酰胺建立小鼠骨髓抑制模型，探究健脾补肾类药物对骨髓抑制小鼠造血功能的影响，结果发现试验组小鼠较对照组骨髓有核细胞G0/G1期细胞比例下降，S 期及G2/M 期细胞比例极显著升高，细胞增殖指数显著上升。

2 中药复方临床研究

2.1 补血益气

气血两虚是恶性肿瘤患者化疗后骨髓抑制的主要证候[19]，患者常常表现为乏力纳差、精神萎靡、头晕目眩，心悸气短、多汗气促等症状，固本培元、补气调血乃是改善骨髓抑制的重要治疗方式，在临床上有确切疗效[20]。黄芪、当归、鸡血藤、茯苓等都是常用的补气益血类药物，如《日华子本草》记载黄芪具有“助气”“补血”功效,《纲目拾遗》、《饮片新参》等记载鸡血藤“去淤血,生新血”，为“血分之圣药”。经典方剂如八珍汤中配伍了上述多种补气益血药物，在临床上防治气血亏虚型骨髓抑制有明确疗效。李思凝根据患者证候将八珍汤加减用于治疗妇科肿瘤术后白细胞减少的患者，结果显示观察组白细胞计数及总有效率显著高于对照组（P＜0.05），骨髓抑制发生率显著降低，有效促进骨髓造血[21-22]。黎国强[23]将50 例恶性肿瘤患者随机分为2 组，观察组在对照组（利血生片）的基础上予补益气血类中药，化疗1、2 周后，观察组白细胞及血小板水平显著高于对照组。说明补血益气类药物可促进骨髓造血，减轻化疗后骨髓抑制程度，确保化疗正常进行。另外，可以根据患者证候进行加减，“个体化”治疗化疗后不良反应，更精准有效。

2.2 健脾补肾

“肾主骨，在体为骨，主骨生髓”，肾乃先天之本，肾藏精，精生血，肾亏则精亏，精亏则血虚，脾乃后天之本，气血生化之源，脾虚则致气血两虚[24-25]，说明骨髓抑制毒副反应与脾肾密切相关，脾肾亏虚为该症关键，需以补为主，脾肾同治。气血两虚是化疗后骨髓抑制的主要改变，而要治骨髓抑制，需治其根本，则应健脾补肾。健脾补肾汤方中黄芪、党参、白术、补骨脂、茯苓不仅具有补气养血功效，亦能补肾益精，温肾助阳，另外枸杞、女贞子能明目，鸡血藤补血养血，适量加以佐之，可加强补肝肾、益精血之功效[26]。唐丽雯和林丽珠[27]观察健脾补肾膏方对化疗导致骨髓抑制的治疗效果，治疗组在化疗的同时服用健脾补肾膏方，化疗后1、2 周，治疗组外周血白细胞计数及血红蛋白下降水平较对照组轻，骨髓抑制发生率明显减少，并且白细胞、血小板计数的上升速度及患者一般症状恢复时间明显缩短。

2.3 解毒化瘀

气血不足和脾肾双虚是恶性肿瘤患者化疗后出现骨髓抑制的主要临床证候，但气血两虚，脾肾亏虚，精血不足，虚则无力，难以推动血行，血流不畅，导致血液瘀滞于骨髓，影响骨髓造血[28]；现代药理学也证明恶性肿瘤患者由于原发疾病，血液往往处于高凝状态，血流速度减慢，血小板容易聚集，因此血栓栓塞等事件概率明显增加[29]。在补气益血、健脾补肾的同时，加用活血化瘀类药物能明显改善骨髓抑制。沈君华[30]研究解毒化瘀方加减治疗恶性肿瘤患者化疗后骨髓抑制的效果，对照组在化疗基础上服用中药，结果对照组血细胞指标均优于对照组，中药治疗化疗后骨髓抑制程度明显减轻，有效改善患者症状，保证化疗疗程不受影响。

3 中西医结合治疗

目前西医治疗骨髓抑制最主要的药物是人重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF），中药的基础上联合使用G-CSF 在临床上也获得不错的疗效。何正秋等[31]在西药基础上自拟升白散用于防治恶性肿瘤化疗后骨髓抑制，结果观察组与对照组相比（西药联合中药）骨髓抑制情况明显改善，外周血指标明显升高。李爱国和王鑫[32]观察中西医结合防治肿瘤化疗后骨髓抑制的效果，将46 例随机分为对照组和观察组，对照组在西药治疗上加用升血汤，白细胞、血小板以及血红蛋白计数较观察组明显增加。西药治疗基础上联合中药防治肿瘤患者化疗后骨髓抑制疗效更加显著，尤其对于急性、重度骨髓抑制或基础血细胞低下的患者，可以减少西药剂量，降低白细胞减少发生率，改善患者生活质量。

4 讨论

目前恶性肿瘤的发病率逐年提高，已经成为威胁人类健康的主要病因，化疗是恶性肿瘤最主要的治疗方式之一，但常常引起骨髓抑制等不良反应。中药在防治化疗后骨髓抑制有一定的疗效，能够促进骨髓受损胞功能的恢复，降低化疗后骨髓抑制引起的血细胞减少发生率[33]，并且作用持久、成本低、不良反应小。除了上述一些临床常用的中药，很多学者也不断地探索更多中药的可能性，例如有学者发现芍药苷和白芍苷能够促进骨髓抑制小鼠的造血功能，增加白细胞及血液中集落刺激因子水平[34]。也有学者发现海洋中药蛎昆一号对氟尿嘧啶化疗后所致动物骨髓抑制的疗效与G-CSF 组相似，并且相比G-CSF 主要促进白细胞生长，蛎昆一号还可以升高血小板及淋巴细胞，可能是其独特的优势，我国海洋生物资源丰富，值得进一步探索研究[35]。另外，有研究报道中药在刺激骨髓造血的同时，与抗肿瘤药物具有协同作用，增强抗肿瘤疗效[36]。但中药也存在一些不足，对于Ⅲ～Ⅳ度严重骨髓抑制，中药防治疗效存在争议，仍待进一步研究，并且中药相对起效慢，对于急性血细胞减少，联合西药使用更为合适。大部分中药味传统复方制剂无一个统一底方标准，主要依靠医生对证候的判断加减中药组成及用量，对于中药各成分的具体作用仍处于不断探索中[37]。临床上恶性肿瘤种类繁多，病情复杂，许多在动物体内开展的探究中药防治骨髓抑制疗效的实验尚需临床实践的验证[38]。但中药在防治恶性肿瘤化疗后骨髓抑制方面的确具有独特的优势，不仅可以缓解骨髓抑制引起的不良反应，提高患者生活质量，并且减少G-CSF 的使用，减轻患者经济负担。相信随着对中药防治化疗后骨髓抑制研究的深入，中药防治恶性肿瘤化疗后骨髓抑制在临床上会得到更好的发展。