GLP-1类似物及DPP-4抑制剂国内上市情况分析

周 黎 ，方 煜 ，胡 明 ，龙恩武 ，周乃彤 △

（1.四川大学华西药学院，四川 成都 610041； 2.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，四川 成都 610072）

我国为糖尿病高发国家，20岁以上人群中糖尿病患病率为 9.7%［1］，其中 2 型糖尿病（T2DM）占 90% 以上。T2DM患者一旦患病则终身服药，还会引发心血管、神经、泌尿等多个系统的并发症，死亡率较高［2-4］。传统的口服降糖药如二甲双胍、磺酰脲类单用达不到多数患者的治疗目的，且不良反应较大，长期使用会因胰岛素分泌过度导致胰岛β细胞功能衰竭。近年来，针对增强肠促胰素活性开发的新药已用于临床，根据作用机制不同分为胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶4（DDP-4）抑制剂，两者均是基于体内GLP-1活性而发挥降糖作用，改善糖尿病相关病症。现就这两类药物在国内的上市情况进行总结，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

检索原国家食品药品监督管理总局（CFDA）网站，检索词为4种GLP-1类似物及5种DPP-4抑制剂的通用名称，检索时间截至2018年4月，提取信息包括药品名称（中英文）、商品名（中英文）、产品类别、生产企业、药品剂型、规格、包装规格、药品注册证号（如有更改，则包括原注册证号）等。收集并阅读药品说明书。提取信息包括适应证、给药途径、用法用量、不良反应、药理作用等。分类统计上市药品数量、上市时间、生产企业数量、剂型、规格等信息。根据药品说明书信息对各药品的药理作用、批准适应证、用法用量及不良反应等信息进行定性分析。

2 结果

2.1 检索结果

共检索GLP-1类似物12条，包括艾塞那肽3条，利拉鲁肽3条，贝那鲁肽1条，利司那肽5条；DPP-4抑制剂35条，包括西格列汀10条，沙格列汀10条，维格列汀5条，利格列汀7条，阿格列汀3条。

2.2 国内已上市的GLP-1类似物概况

国内先后上市了4种GLP-1类似物，详见表1。4种GLP-1类似物均用于改善T2DM患者的血糖控制，作用机制相似：葡萄糖依赖性促进胰岛素的分泌；恢复患者的第一时相胰岛素分泌反应；减少胰高血糖素的分泌，并在高血糖时降低胰高血糖素水平，同时不影响胰高血糖素对低血糖的正常反应；延缓胃排空、减轻饥饿感，同时减少食物摄入量，从而减轻体质量和体脂；降低餐后血糖和空腹血糖。从药物结构来看，艾塞那肽为合成肽类，与GLP-1具有53%的同源性；利拉鲁肽是通过基因重组技术，利用酵母生产的GLP-1类似物，与GLP-1具有97%的同源性；贝那鲁肽为重组GLP-1；利司那肽是Exendin-4的衍生物，与GLP-1具有50%的同源性。从血浆半衰期来看，艾塞那肽半衰期较短，适合每天2次的给药方案，其中注射用艾塞那肽微球可缓慢降解和释放药物，每7 d 1次；利拉鲁肽半衰期长，适合每天1次，主要是因为自联作用使其吸收减慢，与白蛋白结合，提高对DPP-4和中性内肽酶（NEP）的稳定性；贝那鲁肽半衰期较短，适合每天3次的给药方案；利司那肽半衰期较艾塞那肽延长3～4 h，适合每天1次，主要是因为Exendin-4修饰后的结构提高了药物对抗DPP-4降解的能力。详见表2。

2.3 国内已上市的DPP-4抑制剂概况

表1 国内已上市的GLP-1类似物概况

表2 GLP-1类似物国内药品说明书关键信息

国内先后上市了5种DPP-4抑制剂，详见表3和表4。均用于改善T2DM患者的血糖控制，作用机制相似：通过竞争性抑制DPP-4，减缓GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素激素（GIP）的失活速率，升高其血液浓度，进而血糖依赖性地促进胰岛素的分泌，并产生抑制胰高血糖素分泌的作用，最终实现降低T2DM患者空腹和餐后血糖。从结构来看，西格列汀、利格列汀和阿格列汀是通过非共价键与DPP-4结合，而沙格列汀和维格列汀则是通过共价键与DPP-4结合。从药代动力学来看，除维格列汀外的其余药物每日均只需1次给药，24 h DPP-4抑制率达70% ～90%，而维格列汀需每日给药2次才能使24h抑制率大于80%。从药物代谢来看，除利格列汀大部分代谢物随粪便排泄、小部分随尿液排泄外，其余4种均需经肾脏排泄。因此，仅利格列汀在肾功能不全使用时不需调整剂量，其余4种均需根据肾功能损伤情况将药量调整为1／2或1／3。

表3 国内已上市的DPP-4抑制剂概况

表4 DPP-4抑制剂国内药品说明书关键信息

3 讨论

3.1 与美国同类药物上市情况对比

3.1.1 GLP- 类似物

艾塞那肽：我国上市了百泌达（艾塞那肽注射液）和百达扬（注射用艾塞那肽微球），与美国一致；美国于2005年批准了百泌达，较我国早4年，并于2012年批准了百扬达，较我国早5年；百泌达和百扬达在美国均有阿斯利康和阿米林两家，百泌达在我国仅前者1家，百达扬在我国仅后者1家。

利拉鲁肽：我国仅诺和力（利拉鲁肽注射液）1种，用于T2DM患者的血糖控制，美国除此之外还于2014年批准了诺和诺德的Saxenda（利拉鲁肽注射液），用于治疗肥胖；从诺和力上市时间来看，美国于2010年即批准了诺和诺德的申请，较我国早1年。

利司那肽：我国上市了利时敏（利司那肽注射液）1种，与美国一致；美国于2016年批准了百泌达，较我国早1年。除了上述区别，我国批准的GLP-1类似物在剂型和规格上与FDA批准的基本一致。

3.1.2 DPP-4 抑制剂

西格列汀：我国仅捷诺维（磷酸西格列汀片）和捷诺达（西格列汀／二甲双胍片）2种，美国除上述2种外还有2011年批准的Janumet XR（西格列汀／二甲双胍缓释片）和Juvisync（西格列汀／辛伐他汀片）；捷诺维于2006年在美国上市，早我国3年，捷诺达于2007年在美国上市，早我国6年；从药品规格来看，我国捷诺维规格和美国一致，我国捷诺达2种规格（二甲双胍500 mg／850 mg）和美国2种规格（二甲双胍500 mg／1 000 mg）略有差异。

沙格列汀：我国上市了安立泽（沙格列汀片）和安立格（沙格列汀／二甲双胍缓释片）2种，与美国一致；安立泽于2009年在美国上市，早我国1年，安立格于2010年在美国上市，早我国7年。

利格列汀：我国上市了欧唐宁（利格列汀片）和欧双宁（利格列汀／二甲双胍片），FDA还于2015年批准了Glyxambi（利格列汀／艾格列净片）；从上市时间来看，欧唐宁于2011年在美国上市，早我国2年，欧双宁于2012年在美国上市，早我国5年。

阿格列汀：我国仅上市了尼欣那（苯甲酸阿格列汀片），FDA于2013年批准了武田的Oseni（阿格列汀／吡格列酮片）和Kazano（阿格列汀／二甲双胍片）。Oseni是美国批准的首个包含了DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮类的复合制剂。

3.2 与美国同类药物的批准适应证对比

3.2.1 GLP-1 类似物

艾塞那肽：CFDA批准适应证仅包括艾塞那肽＋MET／SU。FDA批准适应证除了上述2种外还包括艾塞那肽单药治疗，艾塞那肽 ＋TZD／GLAR，艾塞那肽＋MET＋SU ／TZD。

利拉鲁肽：CFDA批准适应证包括利拉鲁肽＋MET／SU。FDA批准适应证除上述2种外还包括利拉鲁肽单药治疗；利拉鲁肽 ＋MET／TZD，还于2014年被FDA批准用于治疗肥胖。

贝那鲁肽：CFDA批准适应证包括贝那鲁肽单药治疗。利司那肽：CFDA批准适应证包括利司那肽＋MET／SU。FDA批准适应证除上述2种外还包括利司那肽单药治疗，利司那肽＋TZD／INS。

3.2.2 DPP-4 抑制剂

CFDA批准利格列汀仅能联合MET和SU使用，国内上市其余的4种药品适应证均包括单药治疗、联合MET治疗。FDA对DPP-4抑制剂批准的适应证较多，美国上市的4种药物适应证均包括单药治疗，联合MET ／SU ／TZD ／INS，西格列汀、利格列汀、阿格列汀还可联合 MET＋SU，西格列汀和阿格列汀还可联合MET＋TZD，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀还可联合MET＋INS。

3.3 结语

随着GLP-1类似物及DPP-4抑制剂在我国临床运用的逐渐推广，各种药品的有效性、安全性及经济性会进一步得到验证，国内上市品种、规格、适应证及用药指南等均有可能随之发生变化；其次，同类药品的临床效果差异也会逐渐明显，这些发展与变化都将有利于今后两类药品的合理选择和临床运用。