立体定向放射治疗脑转移瘤对患者近期神经认知功能及日常生活活动能力的影响*

宋长龙， 谢国伟， 康静波， 汪金锋， 张军， 罗泽民， 张宗平

广东省农垦中心医院 1伽玛刀治疗区， 2放疗一区， 4神经外科(广东湛江 524002)； 3中国人民解放军海军总医院放疗科(北京 100048)

脑转移瘤是常见的颅内占位病变之一，在恶性肿瘤患者中，颅内转移的发生率为15%～40%[1-2]。脑转移患者的预后较差，未经治疗脑转移患者的中位生存期仅1～3个月，有1.3%～4.2%脑转移患者生存期超过5年[1-2]。全脑放疗(WBRT)可将脑转移瘤患者的中位生存时间延长3～6个月，但WBRT对患者治疗后的神经认知功能(NCF)和生存质量(QoL)的影响较大[2]。随着立体定向放射治疗(SRT)技术的应用和发展，出现了关于是否需要WBRT的争论，数据表明SRT与WBRT治疗脑转移瘤患者的生存期相似[3]，但SRT对患者NCF保护上可能更有优势。因此，对不同方式治疗后患者的NCF和QOL之间的差别进行研究[4-5]显得更重要。SRT使用多个辐射束以高精度向肿瘤病灶靶点照射高细胞毒性剂量，而对周围正常组织损伤最低，与WBRT相比，NCF障碍的发生率和程度大大降低[4-5]。放射线通过诱导少突胶质细胞的死亡和损伤脑血管内皮而产生广泛的白质损伤，导致白质脱髓鞘改变[6-7]。越来越多的证据表明，放射线可能损害了海马的细胞，导致神经认知功能障碍[6-8]。简易精神状态评价量表(MMSE)和日常生活活动能力(ADL)常用于脑转移瘤患者NCF的检测[9]。本研究通过量表主要评价SRT治疗脑转移瘤对患者近期NCF及ADL的影响,为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 脑转移瘤患者48例，男28例，女20例；年龄41～83岁，≥60岁23例，<60岁25例；其中肺癌36例，乳腺癌5例，结肠癌3例，胃癌1例，绒毛膜癌1例，甲状腺癌和肾癌各1例。均为2015年12月至2016年12月在广东省农垦中心医院住院治疗的患者，均有病理及临床明确诊断，均符合SRT治疗相关条件。有神经症状者26例(有神经症状组)，无神经症状22例(无神经症状组)，两组患者的性别、年龄、原发性肿瘤、颅脑转移数、脑转移瘤病灶最大径、其他部分转移、既往化疗史、既往分子靶向治疗、颅外疾病的控制、是否使用降颅内压治疗等差异都无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 纳入标准 (1)病理确诊为恶性肿瘤。(2)经1.5T核磁共振确诊符合脑转移瘤。(3)卡氏状态评分≥70分。(4)受教育程度至少小学以上(包括小学)。(5)预计生存期≥3个月。

1.3 排除标准 (1) 已经痴呆。(2) 有其他颅脑疾病史及影响神经认知功能的严重躯体疾病。(3)有WBRT治疗史。(4)卡氏状态评分<70分。(5)影响神经认知功能的治疗。(6)失语患者。(7)MMSE评分<24分。

1.4 治疗方法 用热塑料面膜固定患者头颈部，MRI扫描颅脑，扫描图像传输到治疗计划系统，根据MRI图像勾画治疗靶区，根据靶区大小和形状，采用单靶点或多靶点拉弧SRT治疗，处方剂量为50%～80%等剂量曲线包绕，单次剂量为2.8～5.0 Gy，1次/d，每周照射5次，共6～12次。

表1 两组一般资料比较 例

1.5 观测指标 使用MMSE及ADL量表，在得到患者的知情同意后进行NCF和ADL测试。分别在患者放疗前1周内、放疗结束时和放疗结束后3个月时各测试1次。分别记录SRT放疗前1周内、放疗结束时、放疗结束后3个月时的MMSE和ADL分值。同时观察两组放疗前后脑转移病灶的MRI变化情况，作为分析MMSE和ADL分值变化的因素。SRT治疗完成后，两组患者均建议在3个月后进行MRI影像学检查，对比治疗前后患者脑转移病灶缓解情况。

1.6 统计学方法 使用SPSS 22.0统计软件，一般资料采用构成比、频率等指标进行描述。放疗前后的定量资料比较采用配对t检验，定性资料采用2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SRT放疗前后有神经症状组与无神经症状组的MMSE比较 有神经症状组与无神经症状组在放疗前1周内的MMSE分值比较差异均有统计意义(P<0.05)。有神经症状组SRT治疗前后MMSE测试结果比较，差异有统计学意义(P<0.05)。无神经症状组SRT治疗前后MMSE测试结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

时间点有神经症状组(n=26)无神经症状组(n=22)放疗前1周24.58±0.6428.90±0.68▲放疗结束27.00±1.26∗28.95±0.90放疗结束后3个月28.58±1.21∗△28.64±0.85

*与放疗前1周比较P<0.05；△与放疗结束比较P<0.05；▲与有神经症状组比较P<0.05

2.2 SRT放疗前后有神经症状组与无神经症状组的ADL比较 有神经症状组与无神经症状组在放疗前1周内的ADL分值比较差异有统计意义(P<0.05)。有神经症状组SRT治疗前后ADL测试结果比较差异有统计学意义(P<0.05)。无神经症状组SRT治疗前后ADL测试结果比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

时间点有神经症状组(n=26)无神经症状组(n=22)放疗前1周79.04±15.1799.09±1.97▲放疗结束88.85±13.66∗99.32±1.76放疗结束后3个月82.88±16.01∗△99.31±1.76

*与放疗前1周比较P<0.05；△与放疗结束比较P<0.05；▲与有神经症状组比较P<0.05

2.3 治疗后MRI复查结果 经过治疗前后对比，两组患者脑转移病灶缓解率(CR+PR)分别为84.6%(22/26)和86.3%(19/22)，其余病例均为SD，未见明显进展病例。

3 讨论

脑转移瘤的治疗中，SRT治疗可以实现肿瘤局部控制，并避免损害正常神经认知功能的风险。在Aoyama等[10]研究中，与SRT单独治疗组相比，SRT+WBRT联合治疗脑转移瘤患者在治疗后4个月时，学习和记忆功能下降风险较大。Aoyama等[11]将132例患者分成两组：一组单独用SRT治疗，另一组用SRT+WBRT联合治疗(30 Gy/10次)；结果两组患者的中位生存期(SRT组8个月，SRT+WBRT组7.5个月)无统计学意义。在3年随访中发现，在前18个月里，WBRT + SRT组的MMSE分值维持稳定；在生存期>36个月的患者中，WBRT+SRT组患者中，保持MMSE分值稳定者仅占22.5%，而单独SRT组患者中，保持MMSE分值稳定者高达42.6%。SRT+WBRT组患者的MMSE分值在27个月和31个月之间发生急剧下降。Aoyama等[11]认为，尽管加入WBRT可预防微小肿瘤病灶，但WBRT相关的NCF在18个月后会下降，这是后来MMSE分值降低的原因。在单独使用SRT治疗时，尽管存在新的脑转移灶和局部肿瘤进展等更大的风险，但是可以维持更好的NCF。

本研究提示SRT治疗对无神经症状脑转移患者的近期NCF无重大影响，考虑是由于SRT定位精确，在保证给靶点病灶以最大杀伤的同时，大大减少了对周围脑组织的损伤。在有神经症状组中，经SRT治疗后，患者的NCF得到了较好的改善。考虑该组患者SRT治疗前的NCF障碍可能是由于肿瘤病灶的压迫所致，经过SRT治疗后颅内肿瘤负荷减少，瘤周水肿明显减轻，正常脑组织压迫改善，NCF得到恢复。对出现NCF障碍的脑转移瘤患者及早行SRT治疗有助于恢复NCF。本研究放疗后MRI检查结果也提示，脑转移瘤病灶缓解率较高，肿瘤压迫及占位效应可以较快改善，从而有利于NCF的恢复。

来自Ⅲ期临床试验(PCI-P120-9801)认为，NCF与ADL存在相关性，这种相关性在治疗后的4个月时最强[12]。Soffietti等[13]报道WBRT在降低颅内进展和改善无进展生存期方面的作用没有转化为QoL方面的优势。本研究提示SRT治疗对无神经症状的脑转移瘤患者近期ADL无重大影响，但在有神经症状脑转移瘤患者中，放疗结束时的ADL分数较放疗前1周时提高，差异有统计学意义(P<0.05)。提示有神经症状脑转移瘤患者在SRT治疗前的ADL降低，是由于颅内肿瘤病灶压迫脑相应的功能区所致，经SRT治疗后，颅内病灶缩小，对脑相应的功能区域压迫减轻，患者的ADL得到相应的恢复。此外，改善该组患者NCF也有助于提高ADL。但放疗结束后3个月时患者的ADL分值较放疗结束时低，可能与放疗结束后3个月时部分患者颅内肿瘤病灶再进展、或颅外病变进展导致的整体功能降低有关。因此，对出现ADL下降的脑转移瘤患者及早行SRT治疗有助于恢复ADL。在本研究中，入组病例数量偏少，随访时间较短，未充分评估其他基础疾病，没有设置全脑放射治疗组，有待进一步深入研究和密切随访并全面收集随访资料。