局部灌注瑞替普酶溶栓在高危肺动脉栓塞患者行经肺动脉内导管碎栓介入治疗中的效果与安全性研究

罗 祥,宋 韵△,郭春丽,和建武,秦 皓

1.陕西省铜川市人民医院(铜川 727031);2.西安交通大学第一附属医院(西安 710061)

肺栓塞(Pulmonary embolism,PE)是指栓子由于某些原因进入肺动脉及其分支，阻断相应分支血供组织的血液供应所引起的病理状态和临床综合征。栓子可以是固体(如心脏附壁血栓的脱落)、液体(如分娩时羊水进入血管内)或气体(如外伤时空气进入血管内)。其中血栓栓塞最为常见，特别是在肺动脉栓塞中，绝大部分肺动脉栓塞发生原因是来自下肢深静脉的血栓进入肺动脉及其分支，其正常血供在一定程度下受到严重影响，从而引起肺循环障碍及相应临床表现。目前研究表明[1]，肺动脉栓塞的发生率在逐步上升，且肺动脉栓塞一直作为误诊率高、病死率高的临床综合征之一，积极有效的早期诊断和治疗对其病死率的影响也越来越大，如何采用更好的治疗药物和治疗方式是大多临床医生进一步研究的主要方向。目前临床上普遍推荐的溶栓药物是阿替普酶(t-PA)，然而t-PA作为目前第二代溶栓药物在应用过程中需要连续静脉方式给药，而作为第三代溶栓药物的瑞替普酶(r-PA)，在人体内的半衰期较t-PA明显延长[2-3]。本文旨在通过临床高危肺栓塞病例的治疗与观察，讨论高危肺动脉栓塞患者行经肺动脉内导管碎栓介入治疗中，通过对比局部灌注t-PA、r-PA溶栓治疗方式，评价局部灌注r-PA溶栓治疗的效果与安全性,从而为临床工作者提供更为安全有效治疗高危肺动脉栓塞患者的治疗方式。

对象与方法

1 研究对象 选取2013年6月至2016年12月于我院就诊，通过患者临床症状(呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥等)，实验室检查(心电图的异常变化、动脉血气分析提示、D-二聚体检测)考虑PE，并最终通过螺旋CT肺动脉造影确诊，符合研究标准的54例高危肺动脉栓塞住院患者作为研究对象，并随机分为对照组24例和治疗组30例，两组研究对象溶栓治疗前的一般情况(年龄、体重、性别、部分生命体征指标以及相应实验检查结果)差异并无统计学意义(P>0.05)，见表1。

纳入标准：①具有相关临床症状：排除其他肺部疾病所致的突发性呼吸困难伴胸痛、突发的昏厥或休克以及右心室负荷突然增加的症状和体征；②实验室检查提示：异常心电图、动脉血气分析示氧分压下降、胸部X线片示异常、D-二聚体(D-D)检测(+)、心脏超声提示右心室负荷过重、肺部螺旋CT示肺动脉内充盈缺损及血管截断或者MRI示肺动脉闭锁(PA)；③根据2008年《APTE诊断治疗指南》[4]将急性肺血栓栓塞症(APTE)患者危险分层，分为轻、中、高危，其中属于高危层患者纳入选为实验对象，具体筛选标准：休克低血压(持续时间达15 min以上，除外新出现的心律失常、低血容量或败血症)；右心功能不全(超声心动图示右心扩大、运动弱或压力负荷过重)；肌钙蛋白检测提示心肌损伤[5]。排除标准：排除其他可引起呼吸困难、胸痛及右心功能的疾病，例如冠状动脉粥样硬化、主动脉夹层动脉瘤、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等；此外需要排除具有溶栓治疗禁忌证的患者，例如脑卒中患者，近期内行外科手术或较大创伤患者以及具有出血风险的消化性溃疡患者等。

表1 两组患者一般资料比较

2 研究方法 ①一般治疗：所有患者入院后均予以绝对卧床休息，减少心脏负荷及能量消耗；监测患者基本生命体征(血压、心率、呼吸、心电图及血氧饱和度)；根据患者病情变化适当予以止咳平喘、镇静及维持水、电解质平衡治疗。②溶栓治疗：所有患者均经股静脉插入导管至下腔静脉和肺动脉内造影，以明确显示肺动脉栓塞分支具体部位和程度，治疗组将瑞替普酶(国药准字S20030095)18 mg溶解于10 ml生理盐水，然后经留置导管缓慢推入栓塞部位，时间不超过5 min，半小时后再以同样剂量和方式给药一次[6]；对照组选用阿替普酶为溶栓药物，给药方式及剂量同治疗组。溶栓治疗前记录患者血常规、凝血机制、肝肾功能、血气分析、心电图及螺旋CT检查结果。③抗凝治疗：实验组和对照组患者在行溶栓治疗的同时均予以低分子肝素钠抗凝治疗，具体采用皮下注射5000 U，1次/12 h。24 h后改口服，2.5 mg/次，1次/d；此后口服剂量应根据INR检查结果(每3 d测定一次)调整，总体使用疗程约为6个月，具体疗程时间根据患者病情变化以及危险因素作相应调整。

3 观察指标 观察两组患者溶栓治疗前后血气分析结果(PaO2、PaCO2、SaO2),两组患者溶栓治疗前后凝血功能指标(PT、APTT、FIB、TT),以及两组患者溶栓治疗前后螺旋CT肺动脉造影所示栓塞肺动脉或分支内充盈缺损程度变化。整个实验过程中密切监测实验对象各生命体征，根据患者病情不同予以对症处理。观察患者溶栓治疗后出血情况(例如皮下局部出血、穿刺部位出血、牙龈出血等)，并记录相应情况。

4 疗效判定标准 治疗后患者临床症状(呼吸困难、胸痛胸闷、休克等)较前明显改善；溶栓治疗后复查血气分析观察指标明显好转或恢复至正常水平；心电图恢复正常，超声心动图提示右心负荷明显下降；螺旋CT肺动脉造影示血栓栓塞部位血栓较前明显减小或消失[6]。上述条件符合2项及以上者可判定为血管再通，根据再通程度将治疗效果分为治愈、显效、无效(包括恶化和死亡)[7]。①治愈：肺动脉再通程度≥75%，肺动脉收缩压下降范围>30 mmHg, 且呼吸困难、胸痛、胸闷等临床症状消失；②显效: 肺动脉再通程度位于25%～75% 之间，并且肺动脉收缩压下降范围10～30 mmHg, 且相应的临床症状较前改善；③无效：肺动脉再通范围低于25%或者进一步加重，且肺动脉收缩压下降范围低于10 mmHg,且临床症状较前加重[8]。

结 果

1 两组患者溶栓前与溶栓3 d后实验检测指标比较 见表2。治疗组(瑞替普酶)患者溶栓3 d后大多数临床症状较前明显缓解，对照组(阿替普酶)患者溶栓3 d后大多数临床症状也得到较大程度改善，对比之下，治疗组改善更加明显；两组实验对象溶栓治疗3 d后HR和RF明显减慢，PaO2、PaCO2和SaO2等血气分析指标也较前明显改善，两组各自溶栓前、后指标差异具有统计学意义(P<0.05)，其中治疗组(瑞替普酶)溶栓后差异较对照组(阿替普酶)更为显著(P<0.05)。

表2 两组患者溶栓前与溶栓3 d后实验检测指标的比较

注:RF指呼吸频率,HR指心率,SaO2指血氧饱和度,PaO2指动脉氧分压,PaCO2指动脉二氧化碳分压

2 溶栓治疗3 d后治疗效果比较 见表3。溶栓3 d后，治疗组30病例中，治愈9例(30.00%)，显效15例(50.00%)，无效4例(13.33%)，无恶化和死亡病例，总治疗效果有效率为86.67%；对照组24病例中，治愈6例(25.00%)，显效12例(50.00%)，无效6例(25.00%)，其中恶化1例(4.17%)，无死亡病例，总治疗效果有效率75.00%。治疗组治愈率30.00%高于对照组25.00%，两组差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗组总治疗效果有效率86.67%高于对照组75.00%，两组差异具有统计学意义(P<0.05)。

表3 溶栓治疗3 d后治疗效果比较 [例(%)]

3 两组患者溶栓治疗3 d后并发症比较 治疗组(瑞替普酶)30例，出血率为13.33%，其中包括2例牙龈出血，1例鼻黏膜出血和1例镜下血尿；对照组(阿替普酶)24例，出血率为12.50%,其中包括1例牙龈出血，1例呕血和1例镜下血尿,两组溶栓治疗后出血率差异无统计学意义(P>0.05)，发生上述出血患者均予以对症处理，病情明显改善，观察过程中两组患者均未出现严重出血情况。

讨 论

肺动脉栓塞发生的病因多种多样，相关因素有骨折手术、较大创伤、长时间未下床活动、恶性肿瘤等。肺栓塞所致临床综合征的发病机理，来自于上、下腔静脉或者右心室的血栓经过血液循环到达肺动脉及其分支，阻断相应动脉血液供应，从而引起肺循环障碍，阻塞肺动脉局部组织同时也会形成继发性血栓，导致肺栓塞程度进一步加重。在此过程中，肺动脉会发生一系列反射性病理生理变化以及机械性阻塞，肺动脉压力进一步增大，血流速度进一步减小，无效的肺泡腔也会因此增多，肺泡间的有效气体交换无法进行，患者出现呼吸困难、胸闷、胸痛等临床表现[9]。早期治疗过程中,能够在短时间内使阻塞肺动脉再通，解除肺循环障碍，使缺血肺组织重新获得血液供应，避免发生肺梗死，积极预防右心室衰竭是临床工作者治疗PE的最佳效果。

对于PE的临床治疗，给予抗凝和溶栓是毫无疑问的，由于肺栓塞发生后的临床症状大多没有特异性，容易与其他心肺疾病相混淆，然而肺栓塞发病速度较快，发病早期没有得到及时有效的处理[10]，预后一般较差，所以早期诊断对肺栓塞的治疗和预后极其重要。虽然临床上肺动脉闭锁作为诊断肺栓塞的金标准[11]，但是因为是有创性检查，在实践过程中，根据患者既往病史、平素健康状况、症状和体征考虑PE后，实验室相关检查和无创性螺旋CT检查的应用更为广泛。对于肺栓塞患者确诊后，积极有效治疗则是直接影响患者预后情况的重要因素。据研究内科溶栓治疗PE的方式起效较慢，发生并发症—出血的风险也较大，特别是部分PE病人因为有溶栓禁忌证而不能采用内科溶栓治疗方式[12]。

随着医学的发展，介入治疗的相关指征也较前更加放宽，采取介入治疗方法局部灌注溶栓药物成为新的有效治疗PE的方式，特别是在对于在治疗时间紧迫的高危肺动脉栓塞患者，通过介入治疗局部碎栓和局部灌注溶栓药物能够直接清除血栓，迅速恢复阻塞肺动脉部位的血液供应，改善肺循环障碍和右心室高负荷状态[13]。

本次研究为获得更好的疗效，采用经导管局部灌注溶栓药物和经导管碎栓(导管穿刺血栓后通过机械旋转、抽拉碎栓，然后通过导管将碎后血栓抽吸)，其中经导管碎栓治疗方法的应用有一定的限制,仅能应用于阻塞肺动脉及其分支中较为粗大的血管。另外本实验采用局部灌注溶栓药物溶栓也是为了在短时间内达到较好的溶栓效果，局部灌注溶栓药物避免了内科用药过程中药物代谢、靶向性较弱等弊端，能够充分利用局部高浓度溶栓药物，并与血栓直接接触达到迅速溶栓的效果[14]。结果显示治疗组(瑞替普酶)有效率为86.67%，对照组(阿替普酶)有效率为75.00%，经导管介入局部灌注瑞替普酶溶栓治疗高危肺动脉栓塞患者的治疗效果优于阿替普酶，患者溶栓后能迅速缓解症状，相应实验检查结果也得到一定程度改善。

在溶栓药物方面，第二代溶栓药物—阿替普酶早已不能满足临床需求，特别是在治疗高危肺动脉栓塞等急重病症时，阿替普酶体内半衰期短,药物利用率低[15]。瑞替普酶作为第三代溶栓药物，其药理过程中将没有活性的纤溶酶原转化为纤溶酶，从而使呈网状的不溶性纤维蛋白单体转变成具有可溶性的纤维蛋白，瑞替普酶对纤维蛋白的特异性强,并增加了对纤溶酶原活化剂抑制物的耐受性,同时具有血浆半衰期长、利用率高、并发症发生率低等优点[16]，本研究结果中实验组(瑞替普酶)溶栓3 d后观察结果统计出血率为13.33%，其中包括2例牙龈出血，1例鼻黏膜出血和1例镜下血尿，并未出现严重出血情况，采用瑞替普酶局部灌注溶栓发生出血并发症较少、程度较轻，表明瑞替普酶溶栓效果更好，溶栓后出血率也较低，在治疗高危肺动脉栓塞患者过程中的效果和安全性值得肯定。