Th17/Treg细胞平衡及其细胞因子在感染性早产中的研究进展

曹 琦，董生凤，胡 琼

(遵义医学院附属医院产科，贵州 遵义 563000)

早产指妊娠满28周至不满37周的分娩[1]。其病因包括宫内感染、胎盘血管功能不全、子宫过度移位和宫颈管缩短等，其中宫内感染约占80%[2]。孕妇体内免疫细胞分泌多种细胞因子构成了母胎界面(蜕膜和子宫组织)复杂的细胞因子网络，维持母胎免疫平衡[3]。若细胞因子网络改变将导致妊娠失败[4]。辅助性T细胞(helper T cell,Th)17是一种有效的促炎细胞，其能促进中性粒细胞的动员、聚集、激活等，并能通过产生白细胞介素(interleukin，IL)17A、IL-17F、IL-21等细胞因子参与感染性早产的发生[5]。调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)及其分泌的细胞因子IL-35在妊娠时可抑制母体对胎儿的免疫杀伤反应，从而维持妊娠的发生发展。当微生物感染时，母胎界面的Th17细胞数量增加，导致其分泌的IL-17表达增加；而Treg细胞数量减少，致使其分泌的IL-35表达减少。在以上两种变化的共同作用下，母胎界面的Th17/Treg细胞比例改变，这可能会造成妊娠结局的改变。现就Th17/Treg细胞免疫失衡及其细胞因子IL-17、IL-35表达紊乱在感染性早产中的作用予以综述，为感染性早产的预防和治疗提供一个新视角。

1 Th17细胞

2 Treg细胞

3 Th17/Treg细胞失衡与感染性早产的关系

妊娠过程与同种异体移植过程相似，胚胎内一半的基因来自母亲，母体的部分抗原组织也由这些基因表达。人类早期蜕膜中含有大量的Treg细胞，其随着孕周增大逐渐增多，在怀孕6个月左右时数量达到最大值，孕晚期无明显改变，产后6～8周逐渐回到较低水平，但仍较未孕时高[21]。Th17细胞不仅存在于正常妊娠的蜕膜组织，也大量存在于自发性早产和急性绒毛膜羊膜炎的绒毛中。妊娠期间，先天性免疫应答的生理调节可防止胎儿同种异体移植的排斥。这种调节的核心是细胞因子网络的变化。正常的妊娠过程包括受精卵形成、胚胎着床、母胎界面免疫耐受维持等一系列生理过程，其中母胎界面的免疫耐受平衡在正常妊娠过程中发挥重要作用，任何一个环节出现问题均可能导致妊娠失败。母胎界面形成免疫耐受是由于母体会产生一种抗体，这种抗体可以封闭其父系B淋巴细胞上的抗原形成，免疫耐受的平衡可以防止母体内有害的抗体通过胎盘屏障，并覆盖胚胎中的父系抗原，保证了母胎界面的Th17/Treg细胞免疫平衡，从而维持妊娠的发生发展[22]。因此，封闭抗体的缺失可能是导致妊娠失败的原因。Cuckle和Van Lith[23]研究发现，淋巴细胞的主动免疫治疗能提高妊娠的成功率。但发生炎症反应、自身免疫性疾病时，母体不能分泌足够的封闭抗体，蜕膜组织内微环境被破坏，母体对胚胎产生免疫识别和免疫排斥损伤，致使Th17/Treg细胞平衡遭到破坏产生一系列病理反应，进而导致不良妊娠结局的发生[24]。

早产在全球所有孕妇中的发生率为5%～18%，且是新生儿发病和死亡的主要原因[25]。虽然世界各国早产儿的存活率不同，但每年约有310万婴儿因早产而死亡；1990年，美国新生儿患病率为10.6%，2010年上升至11.99%[25]。其中，急性绒毛膜羊膜炎所导致的早产在早产儿中约占40%，是导致早产的最常见原因[26-28]。炎症与早产的病理过程有关，病理性炎症可由微生物引起的先天性免疫应答或由坏死或细胞应激导致的内源性信号引起，称为损伤相关分子模式或警报蛋白[29]。Gomez-Lopez等[30]发现在非自然杀伤T细胞激活并诱导早产发生前，母胎界面的Treg和Th17细胞之间存在不平衡。虽然存在绒毛膜羊膜炎的孕妇常发生早产，但其致病机制尚不清楚。Gleditsch等[31]应用低剂量脂多糖刺激孕鼠，仙台病毒作用于子代小鼠建立肺部感染的新型联合小鼠模型发现，母体炎症调节免疫程序可以驱动仔鼠出生后的慢性炎症过程，其炎性相关疾病的发病率明显升高。微生物感染造成的绒毛膜羊膜炎和局部炎症的协同作用形成了对早产的恶性循环，因此对早产的治疗或干预措施应侧重于抗感染和抗炎策略，以阻止这种恶性循环。上述研究表明，Th17/Treg细胞平衡与感染性早产关系非常密切，Th17/Treg细胞免疫失衡导致的炎症反应很可能是导致感染性早产发生的机制之一，且可能成为预测感染性早产的特异性指标。

4 IL-17

4.1IL-17的免疫特点 IL-17是1995年首次克隆出的细胞因子，其包括IL-17A～F 6个成员。其中，IL-17A主要由外周血T细胞中的Th17细胞分泌，与免疫细胞上的IL-17RA有强亲和力，是重要的促炎因子[32]。IL-17不仅在自身免疫性疾病机制中发挥重要作用，当微生物入侵机体时，Th17细胞被激活，分泌IL-17，使IL-17表达增加，从而有助于宿主防御细胞内和细胞外病原体的侵袭，包括烟曲霉、新型隐球菌和白色念珠菌[33]。

4.2IL-17与感染性早产的关系 有研究表明，IL-17表达正常有利于妊娠过程顺利进行[34-36]。也有学者认为，IL-17可能参与胚胎着床及滋养细胞浸润过程[37]。Xu等[38]发现，与足月分娩妇女相比，自发性早产妇女中的IL-17A、IL-22、IL-13等表达水平明显升高。Wang等[4]研究发现，不明原因复发性流产患者的IL-17水平约为16.0 ng/L，显著高于正常早孕妇女(7.5 ng/L)。母胎界面含有IL-17R的免疫细胞为IL-17作用的靶细胞，母胎界面免疫失衡时，Th17细胞表达增加，促使其分泌的IL-17增加；大量的细胞因子IL-17作用于IL-17R，促进中性粒细胞、巨噬细胞等大量增殖和成熟，进而过度发挥对抗细胞外细菌感染及促炎的作用。此外，IL-17、IL-6和肿瘤坏死因子α等炎性介质可刺激子宫肌层中相关收缩蛋白的表达，如催产素受体、前列腺素受体等，诱发宫缩最终导致早产的发生。虽然IL-17R-IgG-Fc融合蛋白对IL-17的中和已被证明可以预防主动脉同种异体移植物的急性排斥反应并延长患者存活时间[39]，但抑制IL-17或Th17细胞表达的类似治疗是否会阻止感染性早产仍有待研究。

5 IL-35

5.1IL-35的免疫特点 IL-35是一种相对较新型的异源二聚体，其含有由EB病毒诱导的基因3(Epstein-Barr virus-induced gene 3,EBI3)和p35(IL-12p35)亚基。IL-35主要由天然Treg细胞产生，且其对于天然Treg细胞能否在体内体外发挥最大免疫负调控作用至关重要[40]。IL-35不仅参与神经、消化、骨骼、呼吸、关节、生殖等系统的炎症反应，在过敏性疾病和器官移植等方面也发挥重要作用。作为IL-12家族的一种新型细胞因子，IL-35通过促进Treg细胞和抑制Th17细胞的增生及分化，达到抑制促炎性细胞因子表达的作用，以防止自身免疫应答的过度发生[41]。

5.2IL-35与感染性早产的关系 IL-35在多种感染性疾病的免疫发病机制中发挥重要作用[42]。因此，IL-35受到广泛关注。有学者在人胎盘滋养层细胞中发现，EBI3和IL-12p35的表达均显著上调，且可检测到两者的表达产物IL-35，说明滋养层细胞中含有IL-35[42]。赵玲俊等[43]认为，滋养细胞在母体与同种异体的胎儿间保持免疫耐受平衡起关键作用，其中部分是通过IL-35抑制母体内潜在有害的效应细胞对胎儿产生免疫排斥反应来发挥作用。Collison等[44]通过建立EBI3和p35基因缺失的Treg细胞小鼠模型发现，模型组小鼠基因敲除后IL-35表达缺失，这导致Treg细胞对炎症的抑制作用显著降低。此外，有研究发现模型组小鼠基因敲除后Th1、Th2、Th17细胞活性增强，Treg细胞亚群数量明显减少及抗炎能力显著下降[45]。因此，IL-35在抑制Th17、Th1、Th2细胞等炎性细胞活性、促进Treg细胞表达和发挥最大抑制炎症能力方面具有重要意义。

另外，Treg细胞可能通过某种机制或因子发挥其抑制炎症功能调节母体-胎儿界面的局部微环境，维持妊娠的发生发展。细胞因子在介导机体针对病原微生物的免疫反应及维持机体免疫稳态等过程中具有重要作用。因此推测，Treg细胞可能是通过分泌细胞因子IL-35来发挥免疫抑制功能，进而调节母体-胎儿界面的局部微环境。但有微生物感染时，Treg细胞数目减少及其细胞因子IL-35表达减少，无法发挥有效的免疫抑制作用来对抗胎儿与母体的免疫排斥，进而可能导致妊娠失败、感染性早产的发生。故IL-35可能成为Treg细胞在预测感染性早产病情进展中的新生标志物。

6 小 结