神经可塑性与认知功能关系研究进展

邓洁，李仲铭，张航铭，刘杏，魏晓菡

（昆明医科大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系，昆明 650500）

认知是脑高级功能的体现，涵盖感觉、知觉、思维、注意、记忆、学习、想象、概念和语言等生理及心理过程。认知能力的建立与神经系统可塑性密不可分[1]。神经系统可塑性是脑对刺激做出的生理反应，包括神经连接生成与调控能力，涵盖神经细胞再生、突触连接、脑功能重组等环节[2]。

1 CNS 可塑性机制—认知功能的基础

1.1 突触可塑性

突触可塑性指组成神经系统基本单位之细胞间的信息传递程度之可调节性，即突触结构与传递效能改变。突触结构改变包括突触形态结构改变、新突触联系形成（包括轴突生长初始、新轴突前终端分化）、新突触成熟（突触前后膜密度增加）、传递功能重构，结构变化持续时间延长等环节。传递效能改变包括突触间传递效率提高或抑制，如长时程增强（Long-term potentiation，LTP）与长时程抑制（Long-term deression，LTD）等变化。突触形态改变包括：轴突发芽、突触复合体物理形态增大/增多、突触活性区膜面积增加、突触小泡数量/体积增加、突触更新、树突棘大小/数目增加等。

记忆的产生与保存依赖于突触可塑性，LTP 是突触传递效率提高的表现形式之一。LTP 初始在海马齿状回被发现，表明海马齿状回与学习记忆保存及提取息息相关，故LTP 被视为学习记忆的突触可塑性模式之一，也是研究学习与记忆的重要技术方法。此外，电刺激可在脊髓背角C 纤维引起LTP，进而增强人类的持续性触诱发痛和痛反应，故LTP与痛觉反应的建立密切相关[3]。

既往研究表明锁阳乙酸乙酯、西酞普兰等药物可使兴奋性突触后场电位斜率百分比明显增加，导致LTP 波幅显著升高，达到提高突触传递效率，提高学习与记忆能力，改善动物认知功能障碍之目的。深入研究后发现突触后膜上Ca2+内流激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMK Ⅱ），使CaMK Ⅱ结构上苏氨酸残端自主磷酸化[4]，进而促进神经递质释放，增加突触传递效能。此期间内，即便细胞内的Ca2+积累量降低，亦可因亚基磷酸化作用而使CaM Ⅱ持续活化，保证LTP 的诱导与维持。

以LTP 为代表的学习记忆的突触可塑性模式表明与学习记忆相关的神经信号在脑内以蛋白磷酸化和蛋白激酶的变构机制为基础在脑细胞内进行信号转导，促使细胞核内的基因调节蛋白激活，激发基因产物表达，维持记忆信息在脑内“量”与“质”的存在[5]。突触蛋白磷酸化与去磷酸化促进信号传递修饰，形成、储存记忆是突触传递修饰之结果，改变特定靶蛋白的磷酸化作用可调控认知与记忆[6]。

LTD 作为突触可塑性减弱的表现模式之一，是认知学习与记忆的完整神经网络中必不可少之组成成分。若突触强度因LTP 持续增长至饱和状态,将导致突触效率维持在峰值水平，造成神经网络无法再次编码新信息。故存在LTD 机制以抑制突触强度，持续有效编码信息及维持记忆容量，增强突触LTP 诱导之可持续性与敏感性, 从而增加神经网络重建之周密度及灵敏性[7]。此外，LTP 与LTD 表达平衡有助于脑学习记忆能力正常进行，如LTP 促进记忆生成，LTD 则核对记忆内容且协调记忆与遗忘间平衡。

实验证实依托咪酯麻醉具有使LTD 表达增强致使认知功能障碍效应。孕晚期睡眠剥夺致子代海马突触部位AMPAR 之GluA2 亚基表达减少，进而损伤LTP 并易化LTD，导致情感与认知功能障碍之结果。此外，NR2A 亚基含量高度增加使LTD 表达下调导致鼠的恐惧记忆消退受损，增加厌恶焦虑情绪。前述研究表明，LTD 是导致情绪心理活动、学习记忆能力降低的机制之一。

2 与认知相关突触蛋白

2.1 神经生长相关蛋白(Growth-associated protein，GAP-43）

GAP-43 作为突触前膜磷蛋白，因其参与轴突再生及突触重构过程且存储于轴突生长锥内，故成为神经元存活与发育标志物之一。既往研究发现有氧训练、姜黄素可提高皮质区GAP-43 表达水平，达到改善大鼠认知学习与记忆能力效应。此外，丁苯酞与依达拉奉分别具有提高大鼠海马、前额皮层GAP-43表达，从而提供记忆功能、改善预后之效应。深入研究后提示GAP-43 在神经发育、轴突再生和突触可塑性方面发挥作用[8]。

2.2 突触素（Synaptophysin，Syn）

Syn 是存于突触末梢囊泡中糖蛋白，参与突触囊泡的形成、循环及谷氨酸等神经递质释放。前述研究发现苯丙胺、丙戊酸钠(VPA)具有致大鼠海马CA3 区突触素表达降低之药物效应，后续伴随学习记忆能力下降，表明Syn 参与认知功能调控。深入研究发现，Syn 在突触末梢囊泡活化、导入、定向运输与释放等活动发挥重要作用。此外，Syn 促进突触囊泡膜与质膜融合形成六角形缝管样的连接孔，在Ca2+作用下启发，释放递质后迅速关闭[9]，故Syn 参与膜融合之再循环。研究表明Syn 作为突触发生、分化重要标志物之一，其含量之高低间接显现神经系统发育、成熟过程中突触数量、密度及传递效能变化过程。

2.3 突触后致密物（Postsynaptic density-95，PSD95）

PSD95 是突触后膜上的脚手架蛋白，主要表达于锥体神经元及颗粒细胞的胞体、胞膜及树突上[10］。PSD-95 基因敲除后小鼠LTP 波幅下降伴有学习记忆功能减退，七氟烷麻醉后大鼠内侧前额叶皮层中PSD95 表达量降低亦出现学习记忆功能下降趋势，高频重复经颅磁刺激具有提高PSD95 表达达到改善小鼠认知功能之效应，上述研究表明PSD95 参与突触及认知功能调控。

2.4 神经颗粒素(Neurogranin，Ng)

Ng 是含78 个氨基酸的脑特异性蛋白质，亦称RC3、p-17。Ng 作为蛋白激酶C(PKC)的天然作用底物和钙调蛋白（Calmodulin, CaM）的结合蛋白，在学习行为、认知记忆、神经系统发育、睡眠剥夺、衰老等方面具有重要作用。

Ng 主要分布在皮质、基底核和海马区域，尤以在海马CA1 区、CA3 区和齿状回表达水平最高。在上述区域，Ng 储存在胞体和树突棘中，偶见于轴突、内囊区。慢性铅暴露致使Ng 水平下降，导致大鼠认知功能减低，而龟鹿益神颗粒具有明显提高Ng含量，改善大鼠学习记忆能力效应，上述研究表明Ng的基因表达和蛋白质合成与神经元的突触形成、分化同步，其蛋白水平的高低可影响树突棘的密度或功能，而神经元树突棘正是学习记忆功能重要的结构基础，提示Ng 可能参与认知功能中的信号转导和突触可塑性的改变[11]。

3 与认知有关的神经递质

与认知相关的神经递质包括乙酰胆碱（Ach）、5-羟色胺（5-HT）也称（血清素）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA），及氨基酸递质如谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、γ-氨基丁酸（GABA）。儿茶酚胺（NE、DA）及5-HT 等单胺类神经递质是学习记忆形成及持续的重要神经递质，共同参与调节学习、记忆、情绪等生理和心理行为。5-HT 释放能够促进 Ca2+内流，提高运动神经元突触后膜电位，促进学习记忆功能。已有研究表明DA、NE 是参与调控中枢神经认知学习功能之关键递质。既往研究提示啮齿类动物的工作记忆成绩与前额叶皮质DA 的含量有关，将前额皮质区破坏或切除后，动物的工作记忆能力明显降低，将该区的DA受体阻断或DA 耗竭后也有类似的记忆缺损出现，说明DA 系统的正常运转在良好工作记忆形成及保持中发挥着重要作用。NE 具有增强神经元细胞可塑性、加强记忆的作用。睡眠记忆研究发现觉醒时蓝斑释放大量的NE，而到慢波睡眠阶段，NE 的释放量明显降低，至异相睡眠时NE 的释放完全停止，在此阶段由于NE的缺乏，使得记忆能力低下，清醒后无法回忆梦境内容。血清Ach、NO 表达水平与简易智力状态检查（Mini-mental State Examination，MMSE）评分呈正相关，证实血清Ach、NO 表达水平与认知功能状态显著相关。

4 与认知证实性有关的神经营养因子

脑源性神经营养因子（Brain derived neurotrophic factor,BDNF）具有促进神经元存活，改善神经元病理状态，调节突触发育及增强突触可塑性等功能[12]。前述研究发现，脑出血患者血清BDNF 水平与认知功能障碍密切相关，针刺后可上调脑内BDNF 表达,促进BDNF 之神经细胞营养作用, 进而改善大鼠学习记忆能力。深入研究表明BDNF 通过与靶细胞膜上TrkB 受体结合，合成TrkB 同源二聚体，使受体酪氨酸激酶活化，诱导受体发生细胞内区域酪氨酸残基之自身磷酸化，进而激活下游磷脂酶Cr（LCr）/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路、丝裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERKs）通路，参与神经元存活生长、分化及维持突触可塑性等过程[13]。

5 与认知有关的小分子RNA（microRNAs,miRNAs）

miRNAs 是一类具有调控功能的单链非编码小分子RNA，长度约为22 个核苷酸[14], 具有生物间高度保守性和基因簇集性特点。miRNAs 通过调控施万细胞增殖、分化能力及神经营养因子分泌影响损伤后神经之再生修复[15]。人类脑中miRNAs 含量与种类远高于其他灵长类动物，尤以认知相关前额皮质最为显著[16]。研究发现miRNAs 能调节CaMKII表达水平以增强突触可塑性，达到改善学习和记忆功能之效应。此外，高龄、应激、放射照射、炎症反应、缺血再灌注损伤等伤害性刺激使miRNAs 表达异常，致神经元突触可塑性下降伴认知障碍性疾病发生,亦证实miRNAs 异常表达与认知损害密切相关。

6 脑功能重塑

脑功能重塑是神经中枢经过学习、训练，能超常发挥完成之前难以完成的任务，以适应外界环境变化。如，脑卒中后针刺促进脑神经功能恢复与重建即属于脑功能重塑以适应损伤后脑功能改变。脑功能重塑包括神经解剖结构组建、刺激与调动潜在神经细胞功能发育以实现功能替代，达到生理功能重组之目的。对侧转移、同侧性功能代偿、潜伏通路启用、失神经超敏感现象等均属脑功能重塑范畴。深入研究发现，偏瘫患侧潜在兴奋性突触连接暴露，邻近皮质区迅速侵占受损神经皮质区, 以发挥周围神经损伤后早期快速脑重塑之效应。

7 神经再生

成年啮齿类动物之神经元新生主要发生在海马齿状回颗粒下层及侧脑室内侧下区。神经再生在神经可塑性、脑内稳态和中枢系统功能维持中具有显著效应，是保护受损脑细胞的认知功能与修复之重要环节[17]。黄蒲通窍胶囊促进脑缺血再灌注损伤大鼠海马齿状回区新生细胞存活、分化，促进神经元形成，苦参碱提高小鼠海马神经再生能力，丹酚酸B 鼻腔给药促进大鼠海马神经干细胞增殖，上述药物均有改善认知行为、空间记忆能力与神经保护作用。Notch1 基因过度表达促进神经前体细胞增殖，其表达失调导致小鼠海马新生神经元受损伴学习记忆能力障碍。上述研究证实，新生神经元的产生、存活、分化与认知功能状态密切相关。此外，研究表明蓝莓增加神经元新生具有改善动物与人类认知功能之作用。总之，从神经联系的形成，到学习记忆与高级认知功能与中枢可塑性息息相关，如：脑和智力发展之关键在于突触连接、神经整合与可塑性有关的各种过程。

8 临床应用价值：神经可塑性对疾病所致认知能力影响

神经元之突触，是神经系统发挥生理功能之物质基础，亦是维持神经可塑性之关键结构。其调控异常是神经系统疾病产生的重要原因之一。研究发现神经变性疾病，如阿尔茨海默病早期病理改变包括区域性突触损伤，而受损区域常与认知功能密切相关，区域突触损伤修复依赖于突触LTP、突触相关蛋白、神经递质、营养因子变化及神经环路、神经元数量恢复等神经中枢可塑性改变。因此，基于神经可塑性思路，须更全面、具体地掌握神经突触与相关疾病关系, 进而为临床诊疗提供理论依据及开辟新视野。

8.1 阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD)

AD 是以Aβ 水平升高、斑块沉积为病理特征的进行性神经退行性疾病。其临床表现为认知行为功能障碍、记忆持续减退及人格改变等[18]。AD 发病早期即存在突触结构变化，包括突触缺失及突触密度下降等改变。电生理实验中，强直性高频刺激海马诱导出 LTP 幅值降低亦证实突触蛋白表达水平下降。研究发现，PSD-95 表达上调改善AD 大鼠学习记忆功能。因 AD 大鼠脑内海马Syn 免疫表达产物降低水平与痴呆评分及病变程度呈正相关，Syn mRNA含量减少致学习记忆能力减退，由此证实AD 病情及认知功能状态与突触蛋白基因（Syn）表达相关。AD 患者脑内GABA、Glu、5-HT、Ach 等神经递质表达失调, 且GABA、5-HT 及Ach 表达水平与痴呆严重程度呈负相关。此外，AD 患者脑内与外周体液中尚有miRNA 表达失调。

8.2 血管性痴呆(vascular dementia，VD）

VD 多发生于脑卒中患者，因长期缺氧致脑血流灌溉不足，氧自由基及乳酸等代谢产物过量蓄积，导致神经元细胞损害，造成学习记忆能力下降及认知功能障碍。研究表明：慢性脑灌注不足时，大鼠出现认知功能、行为表现异常，其机制与突触数量减少、突触连接活性带面积减少所致之脑皮层及海马突触数密度下降有关。此外，VD 大鼠PSD95、SYN、BDNF 蛋白表达呈显著降低趋势，致海马突触可塑性失调，造成动物认知功能障碍之结果。研究表明，VD 患者脑内Ach、NE、5-HT 和DA 等神经递质明显减少且其含量水平与认知功能及MMSE评分呈正相关。

8.3 缺血后卒中

缺血性卒中后认知损害是指在初次或再次发作缺血性卒中后出现的无论是否达到痴呆诊断标准的认知功能受损[19]。其临床表现为总体认知能力、精神行为状态改变，伴有神经化学物质(神经递质、受体、突触蛋白等)及电生理功能改变等，从而产生神经网络微细结构的病理变化[20]。随着缺血时间延长，突触后密度增厚, 细胞外空间减少及树突棘密度降低，终至突触、树突棘、轴突末端总体积与突触内线粒体数量减少[21]，从而使突触传递的能量供应明显缺乏，致突触机能缺陷伴学习记忆损伤[22]。研究提示脑缺血后大鼠海马中Syn 表达下降致认知记忆能力减退，且变化与大鼠的行为学功能一致。缺血性卒中后患者血清BDNF 水平与MMSE 评分显著相关。音乐疗法可提高血清BDNF 表达水平，以改善总体认知功能与行为表现、精神活动。

9 展望

总之，脑内神经可塑性变化调控方式多变，涉及神经突触之相关蛋白、神经递质等不同物质参与神经可塑性改变。深入了解认知过程与神经可塑性关系，为揭露复杂的神经系统活动之奥妙,尤其是记忆、学习等认知生理及精神情感心理过程的发生发展提供新方向,亦为相关治疗带来新思路。如研发相关新药以提高Syn、PSD95 等表达改善突触可塑性，干预神经再生防治相关疾病及并发症，运用功能锻炼、认知训练方法进行认知功能重塑等。目前，临床症状是诊断疾病之主要手段，待疾病后期显著出现，而miRNAs 表现细胞分子水平之变化，具有成为早期诊断之生物学标记物的潜力，且为运用基因工程手段来调整突触结构及改善认知能力提供可能性。

越来越多对神经系统可塑性的研究为相关疾病与认知功能改变提供了有力证据，也为认知功能与脑之间的联系增加着眼点。今后随着以神经生物学、分子生物学、生物化学等为基础对可塑性机制的研究深入，必将为神经系统、血管损伤等疾病的预防及诊疗提供更全面、有效、合理的理论依据。