湖北某地新生儿神经管畸形的病例对照研究*

宁雨欣，刘雪晗，尹家保，王瑜，安鹏，窦青云，尹平

(1.华中科技大学同济医学院 公共卫生学院，湖北 武汉 430030；2.湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院 超声影像科，湖北 襄阳 441000)

神经管畸形（neural tube defects, NTDs）是一种高发的先天畸形，是指在胚胎发育过程中，神经管闭合不全所引起的一组缺陷（包括无脑畸形、脑膨出及脊柱裂等）。NTDs是多因素疾病，发病率高，后果严重，是遗传、环境、生物、化学及药物等因素共同作用的结果[1]。根据29省市自治区出生缺陷监测资料，我国NTDs发病率约为2.74‰[2]。湖北省襄阳市南漳县人口约40万，选取当地人民医院、妇幼保健院等4家县级医院收集的孕检、住院及生产（引产）孕妇资料68 147例，其中NTDs患儿为491例，发病率为0.72%，发病率高于文献报道结果[3]。现对上报的463例NTDs活产儿进行配对病例对照分析，本研究基于本地区环境暴露等因素进行新生儿NTDs多发的危险因素分析，以引起社会及当地政府的重视。

1 资料与方法

1.1 地区简介

湖北省襄阳市南漳县位于湖北省西北部，地处荆山山脉东麓，是鄂西山区向汉水中游平原过渡的地带。地形西高东低，境内水资源丰富。县区辖10个城镇，工业较为发达，相关产业聚集地集中，促进了当地经济发展和就业率的提高。

1.2 资料来源

选取2013年1月1日—2016年12月30日湖北省南漳县人民医院、妇幼保健院等4家县级医院上报的463例NTDs活产儿作为病例组，均为单胎妊娠。其中，男性217例，女性246例；早产儿77例。463例新生儿均经产前超声诊断为NTDs，产后新生儿经超声、CT等诊断证实。采用1∶1配对方式选取在相同医院孕检、畸形诊断时孕周相差≤7 d、同性别的463例健康无缺陷的活产儿作为对照组。两组畸形诊断时孕周和胎儿性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法

1.3.1 调查方法 制定详尽问卷调查。经专业培训调查员按调查表以询问和查阅病历相结合的方式对病例组和对照组父母逐一调查。调查时应注意：①两组父母调查方式和态度保持一致；②基于隐私的考虑，除调查者和患儿父母外不得有他人在场；③向患儿父母做好解释工作以消除对敏感问题的顾虑。

1.3.2 调查内容 ①基本病例信息：孕周、性别、出生体重、B超生物参数和诊断报告、住院/门诊病历信息；②母亲：年龄、生育史、患病史；③父母亲：家族史、遗传史、有无服药、发烧、饮酒、精神刺激、接触射线或化学试剂、职业和家庭潜在暴露因素等；④生活方式：居住地、搬迁史、饮用水来源、食物来源。

1.3.3 病例分类方法 采用国际疾病分类标准ICD-9收集NTDs患者资料，主要分为无脑畸形、脑膨出、高位脊柱裂和低位脊柱裂，高位和低位脊柱裂以颈胸/腰骶水平划分[4]。

1.3.4 污染区定义方法及检测依据 对水质抽样采用多次重复测量法，为期1个月，每隔3 d分别对本县10个所属镇区内饮用地下水源进行抽样，每镇抽取10瓶水样，共计100瓶。对水样中所含金属进行检测，去掉离群值影响。将所检测金属项目大于标准值视为污染区，标准值参考中国地下水质量标准Ⅲ类：以人体健康基准值为依据，适用于集中式生活饮用水水源及工、农业用水。检测项目选择通过环境（大气、水、食品等）污染进入人体，长期蓄积并能产生危害的重金属（汞、镉、铅、铬、砷等[5]）。将辖区内水质检测超标的地区定义为污染区。

1.4 统计学方法

数据分析采用SAS 9.4统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验，影响因素的分析采用多因素逐步Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 畸形类型

463例NTDs患儿中，不同性别低位脊柱裂比例比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=6.623，P=0.010），女性多于男性。单纯型与复合型高、低位脊柱裂比例比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=16.443和58.443，均P=0.000）；单纯型多于复合型。见表1、2。

表1 病例组不同性别畸形类型比较 例（%）

表2 病例组畸形复杂程度比较 例（%）

2.2 地区分布

对纳入病例组463例孕妇的居住地按照本县市辖区进行分类，病例组孕妇居住地集中趋势较明显，主要分布在城关镇、九集镇及武安镇。见附图。

2.3 水质情况检测

本辖区内地下水主要重金属元素检测结果见表3。主要重金属元素水质健康值：铅≤0.05 mg/L，砷≤0.05 mg/L，镉≤0.01 mg/L，汞≤0.001 mg/L，铬≤0.05 mg/L。

附图 病例组孕妇居住地分布

表3 辖区内水质检测情况 （mg/L，±s）

表3 辖区内水质检测情况 （mg/L，±s）

注：†超过水质健康临界值

地区 铅 砷 镉 汞 铬城关镇 2.951±1.621† 3.752±0.732† 1.214±0.784† 0.711±0.37† 2.041±0.123†薛坪镇 0.012±0.057 0.009±0.145 0.011±0.062 0.009±0.002 0.011±0.024九集镇 3.315±2.113† 3.972±0.246† 1.413±1.122† 0.366±1.212† 3.368±2.274†肖堰镇 0.022±0.011 0.041±0.022 0.006±0.040 0.004±0.002 0.011±0.022东巩镇 0.024±0.172 0.044±0.262 1.770±2.641† 0.001±0.001 0.791±0.214†巡检镇 1.221±0.225† 0.014±0.061 0.006±0.121 0.237±0.111† 0.044±0.085板桥镇 0.022±0.182 0.022±0.110 1.162±1.443† 0.008±0.010 2.641±0.711†武安镇 2.161±1.152† 2.116±1.675† 0.876±1.329† 0.161±0.312† 1.622±0.762†长坪镇 0.041±0.043 3.223±0.662† 0.005±1.011 0.002±0.002 0.031±0.101李庙镇 0.024±0.017 0.044±0.011 0.028±0.037 0.001±0.004 0.017±0.071

2.4 单因素分析

两组居住地位于地下水污染区域、孕前及孕早期孕妇贫血、高热工作环境、暴露于放射线环境、暴露于重金属环境、早期补充叶酸和维生素B12、孕早期丈夫吸烟和酗酒、孕前丈夫暴露于放射线环境、孕前及孕早期家养宠物情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组孕妇年龄、孕前BMI、孕次、胎次、NT值、孕早期孕妇患糖尿病、家族史（父母双方）、孕早期孕妇吸烟及饮酒、流产史、孕早期孕妇患高血压、孕早期孕妇服用中药、孕早期孕妇病毒感染及服用抗病毒抗生素情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 4。

表4 两组单因素分析参数 （n =463）

2.5 多因素逐步Logistic回归分析

以新生儿是否发生NTDs为因变量（是=1，否=0），将单因素分析有统计学意义的因素作为自变量进行逐步Logistic回归分析，纳入或剔除变量的标准均为α=0.05。发现居住地位于地下水污染区域、孕早期孕妇暴露于放射线环境、孕早期孕妇暴露于重金属环境、孕前丈夫暴露于放射线环境是该地区NTDs发生的危险因素（P＜0.05），而孕早期孕妇补充叶酸及维生素B12为保护因素（P＜0.05）。见表5。

表5 多因素逐步Logistic回归分析参数

3 讨论

NTDs指患儿颅脑或脊柱畸形，可导致流产、死胎，新生儿NTDs致残、致死率高[6]。NTDs是世界范围内一个重要的公共卫生问题，其既影响人口素质，又威胁妇女儿童身心健康，给家庭和社会造成沉重负担。国外多研究基因突变所致NTDs，国内多研究环境污染因素所致NTDs[7-8]。据报道，NTDs男胎数多于女胎，与本文结果相悖[9]，本研究中低位脊柱裂性别比较有差异，高位脊柱裂和低位脊柱裂性别比例比较有差异，NTDs女胎多于男胎，可能预示本地区有特殊致病因素[9-10]。本研究中单纯型NTDs发病率高，与既往研究相符，单纯NTDs受环境因素影响较大，而合并其他畸形NTDs受环境因素影响相对较小[11-12]。

将孕妇居住地按辖区分类，主要分布在城关镇、九集镇及武安镇。当地农作物自给自足，多饮用地下水，多次随机抽样检测各辖区地下水相关重金属元素含量，各辖区多项指标超过国家地下水质量标准。结合NTDs、工厂分布及地下水抽样检测结果，当地NTDs高发可能与环境污染有一定关联。回归分析结果表明，居住地、孕早期孕妇及配偶暴露于放射线环境是本地NTDs发生的危险因素，孕早期孕妇补充叶酸及维生素B12是保护因素。

据报道，铅、砷、镉、汞、铬等重金属元素与NTDs发病率相关，孕妇孕前及孕早期若长期暴露在不良环境中，NTDs风险大[13-14]。孕妇暴露于高浓度含铅环境，流产及NTDs风险大，即使暴露于低浓度环境，也会对胎儿生长发育造成影响[15]。SANDERS等[16]研究表明，妊娠期暴露于含砷环境会增加后代NTDs风险。JONAH等[17]通过大鼠静脉注射硫酸镉发现，低剂量可致大鼠肢体异常，大剂量可致后代NTDs。汞对人类最典型的危害当属日本水俣湾排放大量含汞污水而导致的水俣病。实验表明，汞环境会导致后代NTDs的发生[18]。IHEDIOHA等[19]研究发现，六价铬可穿过细胞膜影响卵黄囊的功能造成后代NTDs。孕早期为胎儿发育敏感时期，接触大剂量放射线可造成胎儿畸形等。

作为当地经济支撑的工厂，在解决劳动力、促进经济发展的同时，可能会造成一定污染。工厂环境大多有高温、噪音、射线及刺激气体的暴露，长期处于不良环境中可能会影响胎儿正常发育。服用叶酸预防NTDs已被广泛证实[20]，这与本文结果一致。研究表明，补充叶酸和维生素B12可使胎儿NTDs发病率降低70%[21]。文献报道，孕早期孕妇病毒感染、持续高热、吸烟、饮酒等是潜在的致畸因素[6，22-23]。本研究在上述方面无差异，这与孕产期保健的宣传和政府的强制落实，以及当地的文化背景及生活习惯有关。

降低当地NTDs的发病率，应重视以下问题：①加强水质监测，提高饮用水纯净度对于预防子代畸形具有十分重要的意义；②孕妇及其配偶在备孕前应避免高危污染工作（如电镀业、皮革厂及冶炼业等）减少不良暴露，以降低畸形胎儿率；③促进经济发展的同时，应保护环境。

环境污染可能是导致NTDs的因素，有效控制环境污染有助于人口素质提升，减少社会抚养压力。在发展地区经济的同时，忽视或放纵环境污染成为发展中国家提高人口素质，减少畸形发病率需要切实面对的严峻问题。