主动脉瓣二瓣化畸形的血流动力学研究进展*

张鹏，叶霞，樊瑜波，王振泽△

(1. 江苏理工学院 机械工程学院，常州 213001；2. 国家康复辅具研究中心，北京 100176；3.北京市老年功能障碍康复辅助技术重点实验室，北京 100176；4.民政部人体运动分析与康复技术重点实验室，北京 100176 )

1 引 言

主动脉瓣二瓣化畸形(BAV)是最常见的先天性心脏病，发病率占世界总人口1%～2%[1]，家族遗传发病约占患者总数的9%[2]。BAV患者存在明显的性别差异[2-4]，男女比例约为3:1，男性患者主动脉血管内多发生血液回流现象，而女性患者多表现为不同程度的动脉狭窄。主动脉扩张、瓣膜钙化、升主动脉瘤、主动脉夹层是BAV患者较常见的并发症[5]。统计数据显示[1-5]，BAV患者主动脉夹层的发病率是正常人群的9倍，接近50%的BAV患者伴有主动脉扩张，涉及主动脉根部、升主动脉、主动脉弓以及降胸主动脉上游的扩张。

正常人体主动脉瓣位于主动脉窦内，由3片相互毗邻的半月形瓣叶构成,见图1A，左、右冠状动脉窦处各有1片，无冠状动脉窦处有1片。与正常三叶式主动脉瓣不同，二瓣化畸形的主动脉瓣往往会将其中两叶融合[6]，形成两片大小不等、非对称的瓣膜，见图1B。瓣膜融合处形成一条融合脊(raphe)。根据瓣膜融合方式的差异，BAV在临床上被分为3种类型[5, 7]：左-右冠状窦尖点的融合(right and left cusps fusion，RL型融合)、右冠状窦和无冠状窦尖点的融合(right and noncoronary cusps fusion，RN型融合)、左冠状窦和无冠状窦尖点的融合(left and noncoronary cusps fusion，LN型融合)。临床数据显示[6]，RL型融合最为常见、发病患者最多，RN型融合次之，而LN型融合最为少见。

2 主动脉处的血流动力学

主动脉疾病的发生、发展与该处的血流动力学环境密切相关。四十多年来，研究者使用热线测速仪、超声、核磁共振成像等技术对主动脉内的血流动力学特征进行了测量。研究表明，心脏收缩期主动脉处的流动成单涡旋动流态[8]，舒张期血流较为平缓。邓小燕等人[8-9]对主动脉处的旋动流态(见图2)做了大量研究工作，指出旋动流态具有非常重要的生理意义：有利于主动脉处的血流灌注，能够稳定主动脉处的流动；使血管壁得到光滑冲刷，抑制主动脉处流动分离和发生扰流；抑制有害脂质(低密度脂蛋白)在血管壁中的沉积、促进氧气传输；影响一氧化氮的输运；抑制血细胞如白细胞、血小板的活化和在内皮细胞粘附等生理功能。因此，如果主动脉内的旋动流态发生改变，势必会影响血管壁的生理功能。

图1正常三叶式主动脉瓣(A)，主动脉瓣二瓣化畸形(B)，R为融合脊

Fig1Tricuspidaorticvalve(A)andBicuspidaorticvalve(B),Risthevalvefusionraphe

图2 主动脉处旋动流态示意图 a.加速阶段；b.减速阶段；c.舒张期；d.收缩后期主动脉截面速度矢量Fig 2 Schematic of helical flow in the aorta a.accelerated phase;b.decelerated phase;c.diastole phase;d.late-diastole's velocity vector in the aorta cross-section

大量研究表明，血流动力学因素在动脉扩张[10]、动脉瘤[11]形成中发挥着关键作用，过高和过低的壁面剪切应力均可能会促进动脉瘤的形成与发展。动脉血管几何形态的改变，如弯曲、狭窄、膨胀，会导致血管腔内的血流产生扰动，形成局部极高剪切力、极低剪切力或剧烈震荡变化的剪切力等不稳定的血流动力学环境。研究指出[12]，在腹主动脉瘤中，极低剪切力和高震荡剪切力会引起内皮细胞功能发生紊乱，启动细胞凋亡，使内皮表现出炎症状态而减少一氧化氮释放。这些改变会影响平滑肌细胞的表型、血栓形成和炎症反应，以及血管的力学性质和生理状态，进而可能会引起动脉瘤扩张。

3 BAV相关疾病与血流动力学的关系

传统观点认为BAV患者的主动脉扩张与血流动力学因素无关，主要是由先天基因决定的血管结缔组织紊乱疾病，主动脉的先天性脆弱直接导致了主动脉扩张。按此观点，BAV患者进行瓣膜置换手术后，主动脉血管理应在基因表达下继续扩张。然而，临床结果却与此相悖[13]。

近年，研究者开始探讨血流动力学因素在BAV疾病中的作用。Hope等人[14]使用核磁共振成像研究了BAV患者和正常志愿者在收缩期主动脉处的血流动力学特征，研究发现，不管升主动脉扩张与否，BAV患者升主动脉处血液流态总是呈蜂窝状，而正常三叶式主动脉瓣志愿者没有该流态。而且，不管是否伴有主动脉瘤或主动脉瓣狭窄，BAV患者主动脉内均存在非对称射流流态。Den Reijer等人[15]指出，BAV患者从左心室射流的角度会大于正常志愿者，从而影响到主动脉的局部扩张。另外，数值仿真和核磁共振成像研究均有表明，BAV患者主动脉内的扰动流引起的壁面剪切力的增加，可能与主动脉扩张相关[16]。

从现有研究可知，与正常三叶式主动脉瓣相比，主动脉瓣二瓣化畸形会极大的改变血液从左心室射入主动脉的状态，破坏主动脉中正常的旋动流态，形成非正常流态，改变血流对血管壁的正常冲刷模式，使得局部壁面剪切力异常(部分区域过低或另外一些区域过高)，从而影响主动脉正常的生理功能，促进主动脉扩张。虽然大量研究已初步表明，血流动力学因素可能与BAV疾病及其并发症关系密切，然而相关机理尚未明朗，未来研究应进一步明确血流动力学因素在BAV相关疾病发病中的作用。

4 BAV相关疾病的血流动力学研究

从生物力学的角度分析，瓣膜融合后几何形态的改变及其自身钙化会影响瓣膜的机械应力、应变、强度、弹性等力学性能。有限元分析指出[17]，瓣膜在早期发生硬化后，其刚度增加会导致瓣膜的弯曲/拉伸应变减小。与生理瓣膜不同的是，关闭过程中的BAV弯曲极限在与瓣膜基质纤维平行、垂直的两个方向上均发生了显著增大。这说明，瓣膜应变的异常增大或减小均可能是造成瓣膜疾病的重要因素。另一方面，经BAV的入射血流对主动脉血管及瓣膜自身产生的血流压力、切应力等力学刺激[18]，会直接导致依赖流体切应力调控的内皮细胞、平滑肌细胞、血小板以及其他生化分子结构的生理功能[19-20]，这类调控机能势必会影响到瓣膜的生物力学与力生物学性能，促使瓣膜疾病向前发展。近年来，瓣膜血流动力学研究者主要利用体外流场观测试验以及计算机数值模拟技术做了大量研究。

通过粒子图像测速(particle image velocimetry, PIV)观测技术，Seaman等人[21]研究了实验猪二瓣化畸形瓣膜下的主动脉流场。研究指出，经融合后瓣膜射出的血液流向严重偏离瓣膜孔口中轴方向，RL型融合瓣膜的血液出流方向朝向无冠脉瓣膜一侧倾斜，而正常三叶式瓣膜血流流向未观察到上述偏离现象。另一篇PIV报道指出[22]，BAV患者的瓣膜孔口出流流速比正常三叶式瓣膜高出71%，血流峰值切应力是正常瓣膜的1.7倍。

在临床上，4D Flow MRI技术对BAV患者检测显示[23-25]：(1)升主动脉扩张的患者血流模式呈右手螺旋涡流及复杂涡流，升主动脉未扩张的呈现右手螺旋涡流和左手螺旋涡流。(2)BAV升主动脉峰值流速显著高于正常人，而主动脉弓及胸主动脉段峰值流速与正常人无显著差异。从整个血管看，峰值血流速度顺血流流向降低。(3)BAV患者升主动脉反流量、反流分数显著高于正常人。(4)在心脏收缩期，BAV升主动脉壁面切应力(wall shear stress, WSS)分布异常不均，局部过高。特别指出[24]，RL型融合瓣膜中的峰值WSS比正常人高27%～46%。

计算流动力学(CFD)数值模拟指出[22, 24]，经BAV的射血产生的血液流态与生理瓣膜产生的旋动流差异显著。研究表明，即使在生理流量、生理血压条件下，BAV仍会产生非稳态的流动切应力。FSI分析指出[26-27]，BAV患者主动脉内血流旋动度(helicity)、偏度(skewness)、震荡剪切指数(OSI)会发生显著改变。不同的BAV融合方式，OSI分布存在明显差异。此外，旋动切应力过高的区域与发生动脉扩张的区域存在显著相关性。

从上述研究可知，BAV患者主动脉血管内的血流模式发生了显著改变，具体体现在血流流量、流动/壁面切应力、血流冲击方向、旋动流流态方面，将会直接改变主动脉血管壁的受力状态及血管壁切应力依赖型细胞的力生物学反应，从而影响主动脉疾病的后续发展。

5 展望

目前，血流动力学因素与BAV患者并发主动脉疾病的相关性研究刚刚起步，现有研究已证实BAV患者主动脉内的血液流态与正常人差异显著。然而，BAV相关疾病的血流动力学发病机理尚不明确，本研究作者认为，未来的研究应重点解答以下两个科学问题：(1)BAV如何改变主动脉中的血流动力学特征(旋动流特征)，与正常三叶式主动脉瓣相比有何根本差异？(2)这种根本差异如何影响主动脉的生理功能，是否会影响主动脉的扩张、主动脉瘤、主动脉狭窄等并发症？回答上述问题，不仅能为研究瓣膜疾病的血流动力学机制提供基础，为早期诊断二瓣化畸形提供依据，还将有助于人工瓣膜的优化设计。