比较西妥昔单抗双周与每周方案联合FOLFOX/XELOX一线治疗KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌的回顾性研究

俞悦 张雯 孙永琨 杨林 崔成旭 曾益新 周爱萍

西妥昔单抗联合化疗已成为目前转移性RAS野生型转移性结直肠癌标准一线治疗策略［1-2］。西妥昔单抗的标准用法为每周用药（首剂400 mg/m2，往后每周250 mg/m2）。但是，每周治疗需反复多次住院，增加了患者时间和经济成本。西妥昔单抗有较长的半衰期及非线性药代动力学特点［3-4］，Tabernero等［5］研究表明西妥昔单抗500 mg/m2的双周方案可以产生与标准剂量的西妥昔单抗每周方案最相近的药物代谢动力效果。一些Ⅱ期单臂研究及国外随机对照研究表明西妥昔单抗双周方案治疗疗效良好，不良反应可耐受，可能成为西妥昔单抗治疗的另一种治疗方式［6-9］。目前比较西妥昔单抗双周与每周方案的对照性研究较少。本研究回顾性分析于中国医学科学院肿瘤医院2010年7月至2017年12月间接受FOLFOX/XELOX方案联合双周或每周西妥昔单抗一线治疗KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌患者的临床资料，以比较双周方案的疗效和安全性是否与每周方案存在差异。

1 材料与方法

1.1 研究对象

筛选2010年7月至2017年12月于中国医学科学院肿瘤医院接受西妥昔单抗治疗的转移性结直肠癌患者。纳入条件：1）病理组织学诊断明确。2）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2；无心脏、肺、肝、肾等重要脏器和系统的严重伴随疾病。3）预计生存期大于3个月。4）基因型为KRAS 2号外显子或RAS野生型。5）复发转移后未接受过任何系统抗肿瘤治疗。6）化疗方案为FOLFOX或XELOX。7）西妥昔单抗治疗时间大于6周，至少1次影像学评效。根据西妥昔单抗治疗方式分为每周给药组和双周给药组。回顾性收集并分析每周组及双周组患者的临床病理学特征：包括性别、年龄、原发肿瘤部位、转移部位、基因状态、原发灶手术与否、联合化疗方案、不良反应、生存时间。共收集256例患者资料，最终98例符合入组标准并纳入研究（图1）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 西妥昔单抗治疗方案：每周组：每周250 mg/m2，首次400 mg/m2。双周组：500 mg/m2，每14天重复。

化疗方案：FOLFOX：奥沙利铂85 mg/m2，静脉点滴，第1天；亚叶酸钙400 mg/m2，静脉点滴，第1天；氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉快滴第1天，后2 400 mg/m2连续静脉泵入46～48 h，每14天重复。

XELOX：奥沙利铂120～130 mg/m2，静脉点滴，第1天；卡培他滨0.8～1.0 g/m2，每日两次，口服，第1～14天，每21天重复。或奥沙利铂85 mg/m2，静脉点滴，第1天；卡培他滨0.8～1.0 g/m2，每日两次，口服，第1～10天，每14天重复。

1.2.2 疗效及不良反应评价 近期疗效评价按RECIST1.1版标准分为：完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、病情稳定（stable disease，SD）、病情进展（progression disease，PD）。以CR+PR计算客观缓解率（objective response rate，ORR），无进展生存时间（progression-free survival，PFS）为自开始化疗开始至肿瘤进展或死亡的时间；总生存时间（overall survival，OS）为自化疗开始至死亡的时间。化疗不良反应按照NCI-CTC4.0标准分级。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。分类计数资料采用χ2检验和Fisher确切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法计算生存率，采用Cox法比较统计学差异。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者临床病理特征

入组的98例患者中，43例为西妥昔单抗每周方案，55例为西妥昔单抗双周方案，两组患者的基线情况见表1。每周组与双周组患者的中位年龄分别为54（18～81）岁和52（26～72）岁。每周组和双周组中西妥昔单抗联合化疗的中位联合治疗时间分别为18（6～26）周和16（6～26）周。每周组和双周组患者的年龄、性别、原发肿瘤部位、BRAF状态、转移类型、肝转移、原发肿瘤切除等临床病理特征分布差异均无统计学意义（P＞0.05）。化疗方案中，双周组中联合FOLFOX方案化疗的患者数比例明显高于每周组（P=0.008）。

2.2 ORR

每周方案中，1例患者因肿瘤为不可测量病灶未纳入疗效评价，其余97例患者疗效评价见表2。在全人群中，西妥昔单抗双周方案的ORR高于每周方案，两组ORR分别为76.3%和54.8%（P=0.02）。按化疗方案分析，FOLFOX和XELOX方案的ORR分别为70.2%和60.0%，结果差异无统计学意义（P=0.271）。西妥昔单抗每周组中，FOLFOX与XELOX方案的ORR差异无统计学意义，分别为55.6%和54.2%（P=0.929）。西妥昔单抗双周组中，FOLFOX与XELOX方案的ORR分别为79.5%和68.8%（P=0.616）。

2.3 生存情况

截止2018年9月12日，双周组及每周组的中位随访时间分别为24.0（4.0～87.9）个月和26.4（5.7～80.0）个月。全组患者中，双周和每周组的PFS分别为10.3个月和8.8个月（HR：0.797，95%CI：0.524～1.212；P=0.288）（图2），OS分别为33.5个月和27.4个月（HR：0.867，95%CI：0.534～1.408；P=0.563），差异均无统计学意义（图3）。按化疗方案分析，FOLFOX方案和XELOX的PFS分别为9.4个月和9.7个月（HR：0.801，95%CI：0.526～1.220；P=0.301），OS分别为31.4个月和27.4个月（HR：0.788，95%CI：0.476～1.306；P=0.355），差异均无统计学意义。

图1 入组患者筛选流程

表1 人口基线资料 例（%）

图2 双周与每周方案患者PFS比较

2.4 安全性比较

两组中无因不良反应死亡的患者。整体不良反应中，双周组的口腔黏膜炎发生率显著增加，两组发生率分别为32.7%和14.0%（P=0.032）。双周组痤疮样皮疹（80.0%vs.62.8%，P=0.058）、中性粒细胞减少（72.7%vs.55.8%，P=0.081）的发生率有升高的趋势（表3）。在3/4级不良反应方面，尽管双周组痤疮样皮疹的发生率高于每周组（18.2%vs.7.0%），但各项不良反应的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 西妥昔单抗每周与双周方案治疗疗效

图3 双周与每周方案OS比较

表3 常见不良反应比较

3 讨论

本研究中，KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌患者西妥昔单抗双周组的PFS和OS分别为10.3个月和33.5个月，与既往多个Ⅱ期单臂研究一致。西班牙的OPTIMIX-ACROSS研究显示，99例接受FOLFOX联合西妥昔单抗双周一线治疗KRAS野生型结直肠癌患者中位PFS为10.1个月，中位OS为20.8个月［10］。来自日本的CELINE研究显示，60例接受FOLFOX联合西妥昔单抗双周一线治疗患者的中位PFS为13.8个月，中位OS为31.0个月［7］。同样是来自日本的FLEET2研究，26例接受XELOX联合西妥昔单抗双周一线化疗的转移性结直肠癌患者的中位PFS为9.6个月，中位OS为32.3个月［8］。

本研究结果提示，西妥昔单抗双周与每周方案联合FOLFOX/XELOX一线治疗转移性结直肠癌的生存期无显著差别。目前这样的对比性研究较少，可参考的为一项Ⅱ期前瞻性随机对照研究（CECOG研究）［9］。该研究中，152例初治的KRAS野生型转移性结直肠癌患者接受FOLFOX4联合每周（n=75）或双周（n=77）西妥昔单抗一线治疗。双周和每周方案的PFS分别为9.5个月和9.2个月（HR：0.92，95%CI：0.63～1.34），OS分别为25.8个月和23.0个月（HR 0.86，95%CI：0.56～1.30），差异均无统计学意义。国内的两项小样本回顾性对照研究也对西妥昔单抗每周和双周方案进行了比较。田睿等［11］研究显示60例转移性结直肠癌患者接受西妥昔单抗每周或双周方案联合FOLFIRI的ORR（70.00%vs.66.67%）和不良反应差异均无统计学意义，但该研究未提供生存情况。邱峰等［12］的研究中，西妥昔单抗双周或每周联合伊立替康单药治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者（n=40）在缓解率（30.0%vs.25.0%，P=0.688）、中位疾病进展时间（5.6个月vs.5.8个月，P=0.81）、OS（9.8个月vs.9.5个月，P=0.63）以及不良反应方面差异无统计学意义，然而该研究人群主要针对年龄≥60岁的老年患者，包括了二线及后线用药患者。与以上回顾性研究不同，本研究中西妥昔单抗联合的是FOLFOX/XELOX的化疗方案，但得出了类似的结论。

值得注意的是，在本研究中，西妥昔单抗双周组的ORR高于每周组（76.3%vs.54.8%，P=0.025）。在CECOG研究中也观察到西妥昔单抗双周组的ORR高于每周组（53%vs.62%，OR：1.40，95%CI：0.74～2.66，P＞0.05）［9］。推测较高的ORR可能与双周方案和化疗更好的同步性和协同效应有关。

本研究的另一个特点是纳入了XELOX方案的患者。鉴于西妥昔单抗双周组中FOLFOX方案的患者比例高于每周组（P=0.008），为了除外配伍化疗方案对疗效带来的可能影响，本研究进一步分析了FOLFOX与XELOX方案的疗效是否存在差异。结果显示，无论是在整体研究人群中，还是在西妥昔单抗双周与每周治疗的亚组中，FOLFOX与XELOX方案联合西妥昔单抗的ORR均无显著差异。日本的多中心FLEET研究也显示，双周西妥昔单抗联合FOLFOX（37例）或XELOX（25例）方案一线治疗转移性结直肠癌的疗效无差别，ORR分别为64.9%和72.0%（P=0.56），PFS分别为13.1个月和13.4个月（P=0.99）［6］。相较于欧美人群，亚洲人群对于卡培他滨耐受更好［6］。XELOX联合西妥昔单抗仍然是亚洲转移性结直肠癌患者临床采用的治疗方案之一。本研究中，尽管XELOX三周方案与西妥昔单抗双周方案的联合存在一定程度静脉药物应用不同步，但是相较于每周方案，该联合减少了患者往返医院的次数，便捷性更好。

本研究观察到，相较于西妥昔单抗每周方案，西妥昔单抗双周方案的不良反应总发生率有一定增加，包括口腔黏膜炎、痤疮样皮疹和中性粒细胞减少。3/4级皮疹（18.2%vs.7.0%，P=0.105）、口腔黏膜炎（3.6%vs.0，P=0.502）的发生率也有所增加，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

本研究的不足之处是样本量较小，部分患者BRAF基因信息和NRAS基因信息不完整，且为回顾性研究，其结果还需前瞻性随机对照研究进一步证实。

综上所述，本研究表明，西妥昔单抗双周方案联合化疗与每周方案的疗效相当，ORR可能更高，值得临床进一步研究。西妥昔单抗双周方案应用更方便，减少了住院次数，是临床可选择的治疗方案。治疗过程中应关注一些不良反应的发生率增加。