阿德福韦酯片致范可尼综合征及低磷骨病伴多处骨折 1 例

张伟 张丹丹 王九萍 陈丽 张黎黎 郑敏

患者，女性，32岁。2017年10月27日因“发现乙肝标记物阳性20余年，全身骨关节疼痛伴行走不利5月”就诊。患者20余年前查体乙肝标志物阳性，诊断为病毒性肝炎 乙型 慢性，于5年前开始服用阿德福韦酯片(葛兰素史克(中国)投资有限公司，批号：不详)10 mg，1次/d，抗病毒治疗至今，每半年左右复查1次。5个月前患者出现全身骨关节疼痛伴行走不利5月，以跨步及抬腿时明显，疼痛部位为髋部为主，无剧烈运动，近5月主要使用轮椅行动。体重50千克，饮食习惯无特殊入院后查体：双下肢上抬及跨步受限，肘关节、膝关节、踝关节，无红肿，有触痛及压痛，无骨摩擦音、摩擦感。血常规、血糖、糖化血红蛋白正常。乙肝五项：HBsAg、抗Hbe、抗HBc均阳性，乙肝病毒定量低于100 IU/mL。碱性磷酸酶127 IU/L(参考值35～100 IU/L)，血钾3.52 mmol/L(参考值3.5～5.3 mmol/L)，血钙2.34 mmol/L(参考值2.11～2.52 mmol/L)，血清无机磷0.53 mmol/L(参考值0.85～1.51 mmol/L)，血镁 1.23 mmol/L(参考值0.75～1.02 mmol/L) ，血β2-MG 2357.7 μg/L(参考值<2300 ug/L)。甲状旁腺素36.0 pg/mL(参考值15～65 pg/mL)，N-端骨钙素31.4 ng/mL，25-羟基维生素总D3:31.5 ng/mL(参考值20.0～40.0 ng/mL)，β特殊胶原降解产物1610.0 pg/mL。肾功能：胱抑素C：0.908 mg/L(参考值0.51～1.09 mg/L)，尿素4.21 mmol/L(参考值2.6～7.5 mmol/L)，肌酐73 μmol/L(参考值41～73 μmol/L)，尿酸75 μmol/L(参考值155～357 μmol/L)，eGFR 93. 9 ml/min。尿常规：尿蛋白定性3+，尿葡萄糖2+。留取24小时尿量1750 mL，24小时尿蛋白0.78 g/L(参考值0～0.15 g/24 h)，24小时微量白蛋白106.8 mg/L(参考值0～25 mg/24 h)，尿磷：10.00 mmol/L，24小时尿磷17.5 mmol/24 h(参考值32.3～38.4 mmol/24 h)，尿钙：3.98 mmol/L，24小时尿钙6.97 mmol/24 h(参考值25～38 mmol/24 h)，尿蛋白 0.557 g/L，尿β2-MG 2473.0 ug/L(参考值<154 ug/L)。血气分析提示代谢性酸中毒：pH 7.324，PCO233.1 mmHg，PO294 mmHg，BEecf -9 mmol/L，HCO317.3 mmol/L，SpO297%，Na：139 mmol/L，K:3.2 mmol/L。肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮水平、促肾上腺皮质激素(ACTH)和血皮质醇(PTC)节律基本正常。全身骨显像示：静脉注射Tc-99m-MDP20mCi，3 h后行全身骨显像，前位及后位采集：1.双肩关节、双胸锁关节、双肘关节、双踝关节骨代谢活跃，多考虑关节病变；2.骶骨、双骶髂关节、耻骨联合及左耻骨下肢骨代谢轻-中度活跃，多考虑外伤后改变；3.左后第2、10肋骨代谢活跃灶，不除外骨折后改变；4.全身其余骨骼未见明显骨代谢异常病灶。耻骨CT图像见图1。 骨髓涂片未见异型细胞，排除多发性骨髓瘤。结合患者长期服用阿德福韦酯，考虑阿德福韦酯相关的范可尼综合征及低磷骨病可能性大。治疗上停用阿德福韦酯，改为恩替卡韦抗乙肝病毒，同时予以中性磷、骨化三醇、枸橼酸钙等综合处理。住院治疗半月后复查血清无机磷0.87 mmol/L，患者仍诉骨痛，双下肢活动仍受限。出院诊断为：范可尼综合征(阿德福韦酯相关可能性大)、低磷骨病。治疗2个月后患者诉骨痛明显减轻，行走基本恢复正常。复查血清无机磷 0.91 mmol/L，血钾3.72 mmol/L，血钙 2.41 mmol/L，血肌酐70 μmol/L。

图1 耻骨CT图像

讨论阿德福韦酯是口服前体药物，它在体内水解为阿德福韦，阿德福韦是单磷酸腺苷核苷酸类似物，抑制病毒 DNA 的合成从而抑制病毒复制。临床主要用于抑制乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒 1 型的活性。治疗乙型肝炎时采用低剂量阿德福韦酯(10 mg/d)，普遍认为较为安全。但近几年国内外有关阿德福韦酯致低磷血症、骨软化症、范可尼综合征的病例报道增多[1-5]。导致骨折的病例少见。范可尼综合征是遗传性或获得性近端肾小管复合性功能缺陷，本病较罕见，肾小管于多种物质重吸收障碍，出现肾性糖尿、多种氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿等，并伴有低磷血症、低钙血症、低尿酸及酸中毒等，进而导致低血磷性骨软化症、佝偻病、骨质疏松、肾性骨病等[6]。本例患者血钙在正常范围，其余均符合，故诊断范可尼综合征。阿德福韦酯相关范可尼综合征的发病机制目前尚未完全明确。研究认为，近端肾小管中的基底膜蛋白-人阴离子转运蛋白 1(HOAT-1)，介导血液中的活性核苷酸类似物进入近端小管。HOAT-1对阿德福韦酯有较强的亲和力，使其主要经近端肾小管排泄。若大剂量或长时间应用阿德福韦酯，肾小管上皮细胞内阿德福韦酯浓度明显升高而产生毒性作用，严重时可致肾小管上皮细胞凋亡，从而影响肾小管的重吸收和分泌功能[6]。

阿德福韦酯引起的低血磷性骨软化症具有浓度依赖性、时间依赖性和可逆性的特点。多数病例发生在用药3～6 年后[7]。回顾该病例，患者出现全身骨关节疼痛、行走不利前已经出现低磷血症，但是由于前期无明显症状，患者未予重视，并拒绝监测血磷及治疗，长期的磷代谢紊乱进而引起骨代谢异常，最终导致低磷骨病。该病例足以引起药师和医师等医务人员的警惕，对需长期服用阿德福韦酯的患者，应定期监测肝肾功能及电解质，一旦出现骨痛等不适，应及时就诊，早发现早治疗。