恩替卡韦与阿德福韦酯治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化的疗效及对甲状腺功能的影响

李飞鹏

我国是一个乙型肝炎大国，近期调查显示，HBsAg阳性率在15～29岁人群中接近5%，据估计全国HBV感染者超过9 000万,其中有2 000万CHB患者，而肝硬化是CHB患者发生症状的主要时期和首要死因。抗病毒治疗是乙型肝炎治疗中最重要的措施，也是减少门静脉高压性出血、肝性脑病和原发性肝癌等并发症的发生风险[1]。恩替卡韦(ETV)是新近应用于临床的抗病毒药物，其用于失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效与经典乙型肝炎抗病毒药物，如阿德福韦酯(ADV)的比较尚不十分明确。为此，我院在98例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者中进行了一项随机对照研究，报道如下。

资料和方法

一、 诊断标准

失代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断符合以下标准[2]：(1)存在HBV慢性感染史(即HBsAg阳性史≥6个月)，近期行HBV血清学检查显示HBV DNA阳性；(2)综合临床表现、实验室检查、影像学和/或组织病理学等检查明确存在肝硬化；(3)有腹水、肝肾综合征、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等任意一种肝硬化门静脉高压的相关并发症。

二、纳入与排除标准

纳入标准：(1)符合上述失代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断标准；(2)一般情况良好、病史资料完整的18～65岁患者；(3)既往未进行核苷(酸)类似物治疗；(4)治疗依从性较高。

排除标准：(1)合并酒精肝、脂肪肝、原发性肝癌、代谢性肝病、遗传性肝病及肝血管性病变等其他肝脏病变；(2)存在甲型、丙型等其他肝炎病毒感染；(3)合并人类免疫缺陷病毒(HIV)或结核分支杆菌感染；(4)服用甲状腺相关药物，合并严重心脑血管疾病或其他系统严重疾病。

三、 实验设计方法

本研究为随机对照的单盲、单中心实验。

四、一般资料

共纳入患者98例，根据患者纳入研究的序号，使用随机数表法将患者分为ADV组(49例)和ETV组(49例)。ADV组患者平均年龄(43.62±6.29)岁，男性25例、女性24例，HBeAg阳性40例，Child-Pugh分级B级36例，乙型肝炎病史(8.17±2.44)年；ETV组患者平均年龄(45.03±6.72)岁，男性29例、女性20例，HBeAg阳性37例，Child-Pugh分级B级39例，乙型肝炎病史(8.33±2.28)年。两组患者基线资料比较均差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案经医院伦理委员会审核通过，与患者本人或其家属签署知情同意书。

五、治疗方案

在给予低脂优质蛋白饮食和保肝治疗的基础上，ADV组和ETV组患者分别应用ADV和ETV进行抗病毒治疗：(1)ADV组给予ADV分散片(珠海联邦制药，国药准字H20070123，10 mg*20粒)，10 mg/d；(2)ETV组给予恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药，国药准字H20052237，1.0 mg*7片)。采取多种途径提高患者的治疗依从性，所有患者的抗病毒治疗最低疗程为24周；在24周时评估抗病毒治疗的疗效，如存在原发性不应答，换用替比夫定片(北京诺华制药，国药准字H20070028,600 mg*14片)，600 mg/d；如存在应答不佳，ADV组换用替比夫定片，ETV组加用替比夫定片。

六、治疗监测和随访

治疗后监测：每个月门诊复查血常规和肝功能、肾功能、心肌酶谱等生化指标；每3个月复查HBV DNA、乙型肝炎“两对半”；每6个月复查肝硬度、腹部彩超和甲胎蛋白水平。记录和督促患者的治疗依从性，密切观察相关严重不良反应发生情况，当存在明确的心肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒以及肾功能异常时立即停药并给予相应治疗。

随访：疗程结束前结合门诊复查进行随访；疗程结束后采用电话、微信等形式对患者进行随访。主要随访终点事件为肝细胞肝癌，次要终点事件为全因死亡。随访截止时间2017年10月31日。

七、观察指标与疗效评价

观察指标：比较两组患者治疗前和治疗24周后的病毒学指标(如HBV DNA载量、HBV DNA转阴率和HBeAg转换率)，治疗48周后的肝纤维化指数、肝功能(Child-Pugh分级)和甲状腺功能(促甲状腺素)，2年死亡率和肝细胞肝癌发生率。纤维化指数采用肝脏瞬时弹性硬度检查(FibroScan，法国Echosens公司)进行测量。肝功能Child-Pugh分级主要根据肝性脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间5个方面进行评价，每项分为3个等级赋值1～3分，总分5～15分，分值越高，肝功能越差。血清胆红素、血清白蛋白浓度及TSH使用全自动生化分析仪(AU480，贝克曼库尔特)及其配套试剂进行测定。

疗效评价：原发无应答：正规抗病毒治疗24周后HBV DNA较基线下降不足2 log10IU/mL。应答不佳：正规抗病毒治疗24周后HBV DNA较基线下降>2 log10IU/mL，但仍高于1 000 IU/mL。HBV DNA转阴:血清HBV DNA载量低于检测下限(<300 IU/mL)；HBeAg转换:原有HBeAg阳性患者转换为HBV e抗体(HBeAb)阳性。

八、统计学处理

结 果

一、 两组患者治疗前后病毒学指标的对比

与治疗前相比，两组患者治疗24周后的HBV DNA载量均明显降低(t=13.694，19.679；P=0.000,0.000)。与ADV组相比，ETV组治疗24周后的HBV DNA载量和无应答率较低(t=5.421,P=0.000;χ2=4.438,P=0.035)，HBV DNA转阴率和HBeAg转换率较高(χ2=10.485，6.823;P=0.001,0.009)，详见表1。

二、 两组患者治疗前后的肝纤维化指数、肝功能和TSH的对比

与治疗前相比，两组患者治疗48周后的肝纤维化指数、肝功能和TSH均明显降低(t=5.454,10.821，P=0.000,0.000；t=3.222,7.919，P=0.002,0.000；t=3.063,6.830，P=0.003,0.000)，其中ETV组改善程度较ADV组更明显(t=3.474,4.752,2.935，P=0.001,0.000,0.004)，详见表2。

表1 两组患者治疗前后病毒学指标的对比

表2 两组患者治疗前后的肝纤维化相关指标和疗效的对比

三、 两组患者肝细胞肝癌和死亡的发生情况

在随访期间，ADV组和ETV组患者的全因死亡率分别为46.94%和30.61%(χ2=2.751;P=0.097)，Log rank检验显示，ETV组的死亡风险明显低于ADV组(HR=0.547,P=0.042)；两组患者的肝细胞肝癌发生率分别为14.29%和4.08%(χ2=1.958;P=0.162)，ADV组患者风险明显高于ETV组(HR=0.263,P=0.047)，详见图1。

四、 两组患者的不良反应发生情况

ADV组和ETV组不良反应发生率分别为12.24%和6.12%，差异无统计学意义(χ2=0.489;P=0.494)。

讨 论

核苷(酸)类药物(nucleos(t)ide analogs, NAs)是一类可以快速、有效地干扰HBV复制的药物，服用方便，具有较高的安全性,是目前CHB抗病毒治疗的核心药物。其抑制肝纤维化的进展，延缓失代偿的发生和降低肝细胞肝癌发生风险的作用得到了大量研究证实[3]。

长期有效地抑制HBV复制是CHB治疗的首要目标，也是延缓肝纤维化进展、减少失代偿期并发症出现及降低死亡风险的主要措施。病毒学应答则是衡量药物抗病毒治疗的重要指标，而低病毒应答与肝硬化患者的肝细胞肝癌发生风险密切相关[4]。本研究显示，与治疗前相比，两组患者治疗24周后的HBV DNA载量均明显降低；而ADV组相比，ETV组治疗24周后的HBV DNA载量基本达到检测下限而不存在无应答，HBV DNA转阴率和HBeAg转换率较高，提示相对于ADV，ETV的抗HBV活性较高，而耐药性极低。与Ahn等[5]对比了ETV与其他抗病毒药物疗效的研究结果相似，该研究还指出ETV在初始治疗后的病毒学突破发生率较低，并具有较高的持续病毒学应答。此外，还有研究认为ETV可以有效抑制肝细胞内的HBV共价闭合环状DNA，从而为控制HBV DNA水平，促进肝功能改善和HBeAg血清学转化打下基础[6]。

图1 两组患者的生存曲线和肝细胞肝癌发生情况

对比两组患者治疗前后肝纤维化相关指标，结果显示，治疗48周后，两组患者的肝纤维化指数和PⅢNP水平均降低明显，而ETV组降幅和治疗有效率明显优于ADV组。流行病学研究显示，失代偿期肝硬化的5年死亡率明显高于代偿期肝硬化(86%对18%)，门静脉高压性出血和肝细胞肝癌是失代偿期肝硬化最常见的死因。本研究显示，尽管两组患者的全因死亡率和肝细胞肝癌发生率均差异无统计学意义(P=0.097，P=0.162)，但Log rank检验显示，ETV组的死亡风险和肝细胞肝癌发生风险均明显低于ADV组。这可能与ETV组患者的HBV低水平、肝功能改善及肝硬化进展得到遏制有关。而肝功能失代偿期并发症和肝细胞肝癌发生风险的明显降低，为提高患者生存预期提供了良好的基础[7]。

乙型肝炎肝硬化患者常伴有一定程度的甲状腺功能异常。由表2可见，两组患者治疗前的TSH水平较高，而治疗后，均出现了显著降低，其中ETV组的改善更明显。肝硬化患者的多种肝酶活性和水平严重下降，而失代偿期患者更明显。乙型肝炎肝硬化患者营养状态较差，蛋白合成能力降低，甲状腺素生成不足。肝脏中的5-脱碘酶是甲状腺素T4向T3转化的重要节点，5-脱碘酶活性降低可以导致有活性的FT3的减少[8]。