缬沙坦联合阿替洛尔治疗老年持续性心房颤动的临床疗效及对IL-6、AngⅡ、血管内皮功能的影响

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心房颤动是常见的持续性心律失常，发病率在心律失常中排名第二，仅次于期前收缩[1]，且在我国人口老龄化现象日益严重情况下逐渐上升[2]。随着心房肌重构，心房逐渐扩大，可能发展为永久性心房颤动，若不能合理治疗可能引发血栓栓塞(尤其是脑栓塞)、心力衰竭等严重并发症，甚至导致病人死亡[3]。目前心房颤动发病的确切机制尚不明确。有研究发现，心房颤动的发生可能与炎症因素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)有关，导致心房电重构和结构重塑[4-5]。Psychari等[6]报道心房颤动病人血清白细胞介素-6(IL-6)及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平明显升高，且其水平和心房颤动持续有关。血管内皮可通过分泌血管活性物质(如一氧化氮、内皮素-1等)发挥生物学作用，内皮功能障碍与血栓栓塞、心力衰竭等密切相关。本研究观察血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)缬沙坦及阿替洛尔对老年持续性心房颤动病人左心房内径(LA)、IL-6、AngⅡ及血管内皮功能(FMD)的影响，探讨联合治疗心房颤动发生的可能机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 参照2006年美国心脏病学会/美国心脏协会/欧洲心脏病协会(ACC/AHA/ECS)制定的心房颤动诊断标准，持续性心房颤动指发作时间7 d以上，未经处理不能自行终止，可反复发作。收集2015年1月-2017年1月在我院心内科治疗的心房颤动病人180例。排除标准：阵发性心房颤动、永久性心房颤动、瓣膜性心房颤动、严重心力衰竭、恶性心律失常、严重感染、严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤、3个月内有心脑血管意外及外科手术、入组前1个月内服用ARB或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物、相关药物过敏者。随机分为缬沙坦组、阿替洛尔组和联合组，各60例。缬沙坦组，男31例，女29例；年龄60岁～78岁(65.76岁±6.49岁)；合并高血压39例，高脂血症26例，糖尿病29例。阿替洛尔组，男34例，女26例；年龄60岁～78岁(66.36岁±6.36岁)；合并高血压37例，高脂血症29例，糖尿病26例。联合组，男36例，女24例；年龄60岁～79岁(66.21岁±5.68岁)；合并高血压37例，高脂血症35例，糖尿病27例。3组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。所有病人均签署知情同意书。

1.2 方法 3组病人均接受抗心律失常、抗凝、降血脂等常规对症治疗，缬沙坦组给予缬沙坦(诺华制药有限公司生产)治疗，每日80 mg口服；阿替洛尔组给予阿替洛尔(宏昌药业有限公司生产)治疗，每日50 mg口服；联合组给予缬沙坦联合阿替洛尔治疗。3组均治疗6个月。

1.3 观察指标 彩色多普勒超声检测仪(美国 ACU-SON512)测量LA；采用酶联免疫吸附测定病人血清IL-6及AngⅡ水平(试剂盒购自上海沪峰生物试剂有限公司)；选用高分辨率超声诊断仪测定肱动脉FMD变化，FMD=(反应性充血肱动脉内径-基础状态下肱动脉内径)/基础状态下肱动脉内径×100%。

2 结 果

2.1 3组治疗前后LA、炎症因子及FMD比较 治疗后，3组LA较治疗前均缩短(P<0.05)，联合组缩短明显(P<0.01)，差异有统计学意义；缬沙坦组和联合组血清IL-6、AngⅡ水平较治疗前明显下降，FMD较治疗前呈上升趋势，差异有统计学意义(P<0.05)；阿替洛尔治疗组血清IL-6、AngⅡ水平及FMD较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组治疗前后LA、炎症因子及FMD比较(±s)

2.2 LA与IL-6、AngⅡ多元逐步回归分析 以缬沙坦组治疗前与治疗后的LA差值为因变量，IL-6、AngⅡ指标为自变量进行多元逐步回归分析，结果见表2。

表2 LA与IL-6 、AngⅡ水平逐步回归分析

3 讨 论

随着年龄增长，机体窦房结、结间束及周围区域胶原纤维局灶性增厚并有脂肪侵入现象出现，之后逐渐出现不同部位心脏起搏传导系统功能下降[7-8]，故心房颤动发生率随着年龄增长而增加，且主要发病人群为老年人。心房颤动的发生机制主要有触发因素(包括房性期前收缩、房室旁路和急性心房牵拉等)及发生和维持基质两方面。心房颤动基础是以心房有效不应期缩短和心房扩张为特征的电重构和解剖重构[6]。RAAS为心房颤动提供基础[9]，是导致心肌重构的重要因素，AngⅡ对心肌纤维化有促进作用，其水平增加引起心肌细胞钙超负荷，致使心房电重构，从而引起心房颤动[10-12]。AngⅡ通过引起交感神经兴奋，使局部自律性增加和易触发激动，并缩短动作电位时程，在房内形成微折返引起心房颤动。AngⅡ能使炎症因子释放增多(如C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和IL-6等)，随着炎症因子水平增高使淋巴细胞趋化与黏附，造成心房细胞及间质炎症直接引起膜电位波动，形成触发活动[13]。有研究发现，动脉粥样硬化的始动因素及多种血管栓塞疾病发生、发展的过程与内皮功能有关，FMD障碍是影响心房颤动病人预后的主要因素。

缬沙坦为一种长效AngⅡ受体拮抗剂，可有效阻断AngⅡ及AngⅡ受体[14]，在受体水平阻断RAAS，抑制醛固酮释放，拮抗神经内分泌的过度激活；同时抑制炎症因子释放，心肌炎症反应，减少膜电位波动及抑制心房颤动引发的心房电重构和组织重构；通过减少氧化应激反应改善病人FMD。本研究结果显示，缬沙坦组LA较治疗前均减小，血清IL-6、AngⅡ水平较治疗前明显下降，FMD较治疗前呈上升趋势，提示心房重构有所逆转，FMD得到改善。本研究结果可见，LA是IL-6和AngⅡ水平的影响因素，表明炎症因素参与心房颤动的发生与持续状态，最终导致心房组织重构，与文献资料结果相符。

阿替洛尔对β1受体有选择性阻断作用，无内在拟交感活性与膜稳定作用，可降低血浆肾素活性及AngⅡ水平，无心肌抑制作用，可延长复极、动作电位时程、心房、心室、房室结和旁路的有效不应期，具有明显的抗心肌缺血，提高致室颤阈值，抗颤动和抗交感作用。治疗心房颤动主要通过降低人体肾上腺素对房室结、窦房结的兴奋作用，延长房室结有效不应期[15-16]。由于阿替洛尔对心脏传导系统无直接阻断作用，因此单独用药临床疗效受限。

本研究结果显示，联合组治疗后LA明显小于缬沙坦组和阿替洛尔组(P<0.01)，提示与单独应用缬沙坦或阿替洛尔比较，缬沙坦联合阿替洛尔在延缓左心房扩大，改善心房重构方面更有优势，两者具有协同作用。

综上所述，缬沙坦能改善老年持续性心房颤动病人心房重构，有效改善FMD，预防血栓栓塞发生；阿替洛尔对老年持续性房颤病人心房重构具有改善作用。采用缬沙坦联合阿替洛尔治疗老年持续性心房颤动能明显延缓心房重构，减少持续性心房颤动的发生和维持。