医用镍钛记忆合金在微创介入领域的应用

尹玉霞，王鲁宁，郝树斌，颜秉运，曹明昆，张海军

1. 生物医用材料改性技术国家地方联合工程实验室，山东 德州 251100；2. 北京科技大学 材料科学与工程学院，北京100083；3. 山东省医疗器械产品质量检验中心，山东 济南 250101

引言

镍钛形状记忆合金（Nickel Titanium Shape Memory Alloys，Ni-Ti SMA）是近几十年发展起来的一种新型功能材料。与传统生物医用金属材料（不锈钢、钴合金和钛合金）相比，除了具有独特的形状记忆特性外，还具有超弹性、较好的耐腐蚀性、持久的耐疲劳特性和非磁性，并可以在人体温度下进行响应和改变，因此广泛应用于生物医用领域如口腔、心脑血管、肝胆胸外、骨科等[1-2]。近年来，复杂精准的微创介入医学治疗对微型仪器和耗材提出了更精确可靠和功能多样化的需求，为镍钛合金在微创介入领域的应用提供了巨大的机遇。

1 镍钛合金的功能特性

1.1 形状记忆效应

大部分形状记忆合金是通过热弹性马氏体相变而呈现形状记忆效应的[3]。形状记忆效应是指发生马氏体相变的合金形变并留下较大的塑性变形后，被加热到最终温度以上，使低温的马氏体转变为高温的奥氏体进而回复到形变前形状的现象[4]。热弹性马氏体相变过程表现为：当冷却到马氏体相与母相化学自由能平衡温度以下马氏体转变开始的温度时，在相交驱动力的作用下，相变才能开始。当在马氏体状态时（低温状态），镍钛合金较易变形，应力诱发马氏体转变, 晶界移动形成马氏体单晶, 出现宏观变形。当温度达到马氏体开始消失温度以上时，镍钛合金开始恢复初始形状，当温度达马氏体完全消失温度后，镍钛合金完全恢复到初始的形状[4]。

1.2 超弹性

超弹性是指试验样品在外加载荷的作用下能够产生远远大于常规材料弹性极限的应变量，在外加载荷卸载后试样的变形可以自动恢复[3]。镍钛合金由镍原子与钛原子以近似等原子比形成金属间化合物，具有一般材料无法达到的形状记忆效应和超弹性，能产生约600 MPa的恢复力。大多数的金属材料的弹性通常低于0.5%，而镍钛形状记忆合金可达到8%[4-5]。

1.3 抗腐蚀性

镍钛记忆合金具有很好的抗腐蚀性，按抗腐蚀性的分类标准其等级属于极强级。镍钛记忆合金表面氧化后形成一层TiO2氧化膜，增加了镍钛合金表面层的稳定性，起到物理和化学屏障的作用。若干腐蚀实验证实镍钛合金具有极强的耐腐蚀性，优于目前最好的医用不锈钢，其性能符合在体内应用的要求[6]。

1.4 耐磨损性

耐磨损性是指试样在一定荷重的磨速条件下，单位面积在单位时间的磨耗。材料的耐磨损性能用磨耗量或耐磨指数表示，代表试样抵抗机械磨损的能力。当器官或组织与材料相互作用时，镍钛合金较大的弹性应变可以大大减少材料的摩擦磨损[7]。

2 镍钛合金在微创介入医学领域的应用

镍钛合金丝非常柔软，顺应性好，回复形变能力强，在介入手术中可起引导作用，用于制作各种导管、导丝和缝合针等。镍钛记忆合金制作的导管可以更大的弯曲角度精确地移动，使得复杂病变或新疾病类型的诊断和治疗得以实施。此外，镍钛合金还用于制作各种血管内植入器械，包括外周血管支架、脑动脉瘤支架、主动脉覆膜支架、封堵器、静脉滤器、远端保护器、心脏瓣膜等[8]以及腔道内植入器械，包括消化道支架(食道、胆道、肠道等)、气管支架 、耳道支架等[9-10]。按照使用方式，分为超弹性自膨胀型支架、记忆效应自膨式支架、记忆效应加温膨式支架和记忆效应加温收缩取出式支架。随着人口老龄化加速，心脑血管疾病、糖尿病等疾病发病率越来越高，支架应用部位越来越广泛，全球市场不断增长，其中近一半的支架产品是由镍钛合金制成[10]。镍钛合金材料可制作临床上大规模使用的介入器械产品，例如血管支架、封堵器、腔静脉滤器、心脏介入瓣膜以及腔道内植入支架。下面对上述领域的介入器械的技术发展现状进行详细介绍。

2.1 外周血管支架

外周血管支架大多采用镍钛丝材以正反螺旋线交错穿越的方式沿某一圆柱体状的模具表面缠绕编织而成或者采用激光切割镍钛合金管材切割出复杂花样排列的“单胞”，之后被扩展到需要的几何尺寸加热定型而成。产品主要用于治疗外周血管狭窄，当输送鞘管到达靶病变部位以后，撤回鞘管同时释放支架。由于镍钛合金支架具有超弹性，因此能够自行的恢复到其刚开始的形状，同时把靶病变血管撑开。自膨式的镍钛合金支架与球扩支架（材料为316 L不锈钢，钴铬合金或铂铱合金等）相比具有很多的优点：支架的释放精确性高，柔顺性能更好，血管通过性佳，能随体温自行展开且变形均匀，对血管径向支撑力恒定且柔和，从而很大程度地减小了对动脉壁的损伤，降低血管不良事件的发生[12]。另外，镍钛合金材料的血管支架较不锈钢材料的血管支架的疲劳寿命高67%左右，核磁共振（MRI）兼容性更优越[6-7]，在外周动脉血管病变中应用广泛。

目前临床使用的镍钛合金外周血管支架以进口产品为主，国内仅有上海微创公司的CROWN支架。然而所有外周血管支架产品均为裸支架，表面没有抑制平滑肌细胞增生的药物涂层，这导致支架内再狭窄率高达20%～60%[13-14]。2017年3月，浙江归创医疗研制的新型镍钛合金“药物洗脱外周血管支架系统”正式通过国家创新医疗器械特别审批，用于治疗髂动脉、股浅动脉和/或近端腘动脉的原发性狭窄或再狭窄病变，有望成为国内第一个载药的外周支架产品。

2.2 脑动脉瘤支架

颅内血管中外膜较薄，脆性大，形状迂曲，球扩支架在输送和扩张过程中容易造成对血管形态的破坏，镍钛合金的高柔顺性能够顺应各种形态的血管，配合弹簧圈的使用则可在治疗脑动脉瘤的领域展现出强大的优势[15]。在使用过程中将镍钛合金支架在脑动脉瘤的颈口处释放，弹簧圈在脑动脉瘤的瘤腔内解脱，支架能够对弹簧圈起支撑作用，防止其脱落[16]。目前临床上应用较多的Enterprise和Solitaire支架均属于闭环式支架，由激光雕刻的镍钛合金材料制成。镍钛合金激光雕刻支架是目前使用最多的颅内支架。该类支架具有较高的血管顺应性，易通过迂曲的血管；有良好的柔韧性和径向支撑力，不易发生形变；金属网孔大，避免闭塞侧支血管。

2.3 封堵器

封堵器用于治疗先天性心脏病，已在临床得到广泛的应用[17]。主要有三种封堵器，分别为动脉导管未闭封堵器、室间隔缺损封堵器和房间隔缺损封堵器[18]。封堵器的主要结构为具有超弹性的镍钛合金丝编织而成的蘑菇状装置，由于该装置内附有高分子薄膜，因此可以将左右心室或心房间的“漏洞”、主动脉与肺动脉之间的通道堵住[19]。介入封堵相较于外科手术而言，大大降低了手术风险和并发症，目前国产产品已经实现对进口产品的替代[20]。

2.4 腔静脉滤器

腔静脉滤器由于其所处的下腔静脉具有血管壁薄、张力大等特性，一般材料难以满足要求，镍钛合金材料由于其具有超弹性，在腔静脉滤器中发挥着重要作用[8,10]。腔静脉滤器由自膨式镍钛合金丝编织或镍钛合金管激光雕刻成特定形状，随后被压缩进输送鞘内。当鞘管到达体内指定位置以后，撤回鞘管同时将滤器释放在人体下腔静脉中，最后将输送鞘撤出体外，缝合穿刺点完成手术[21]。目前临床上常用的是BARD公司镍钛合金丝编织的静脉滤器和Boston公司的镍钛合金静脉滤器。深圳先健公司研发的激光切割静脉滤器是唯一一款国产腔静脉滤器，具有较大的血栓捕捉容积和横向的对称性提供了血栓捕获的稳定性。

2.5 心脏介入瓣膜

随着人口老龄化越来越严重，主动脉瓣狭窄的发病率逐年升高，80岁以上老年人中40%会出现瓣膜钙化和主动脉瓣退行性狭窄[22]。经导管主动脉瓣膜置换术可有效降低传统外科手术并发症，与此相关器械和技术的研究逐渐受到重视。自膨式人工瓣膜支架是将用牛心包制成的生物假体缝合在镍钛合金支架上面，插入过程使用一种专门设计的无须拆卸天然瓣膜的定位装置。自膨式支架可以采用一种具有不同长度和厚度的框架设计以优化扩展到不规则的形状。支架上部使假体锚定到主动脉壁，中央部分支撑阀门反过来又决定直径，下部锚定假体用来消除由于其高径向力主动脉瓣环迁移的问题[23]。经导管自膨式主动脉瓣膜置换系统的国产化进程正逐渐加快，北京乐普和苏州杰成生产的介入人工生物心脏瓣膜可使主动脉瓣狭窄和关闭不全的瓣膜人工置换在心脏不停跳情况下快速释放置换，目前已被我国原国家食品药品监督管理局批准上市。

2.6 腔道内植入支架

采用镍钛合金材料制作的消化道支架(食道、胆道、肠道等)、气管支架、耳道支架等腔道内植入支架也已广泛应用于临床[11,24]。镍钛合金易于加工的特性使得它可以用于制作更复杂的结构，满足不同的临床需求。郭建魁等[24]制备了一种可回收自膨式镍钛合金支架，可用于治疗贲门失迟缓症，解决了支架容易移位、容易造成黏膜损伤、撕裂及出血等技术问题。

2.7 其他潜在应用

镍钛合金还可以用于制作人造心肌。Shiraishi等[25]利用镍钛记忆合金螺旋弹簧的高弹性，高能量密度，灵活性和可扩展性开发了一种人造心肌，其能够在表面不接触血液的情况下进行来自心室外部的自然收缩。其适用于有心脏卒中的患者，以及心脏按摩，以便从心室颤动中恢复。他们还利用形状记忆合金纤维开发出另一种机械循环支持装置，用于辅助先天性心脏病患者的肺循环。

3 镍钛合金的长期安全性问题

对长期植入物而言，产品的安全性和可靠性是临床应用的第一要求，镍钛记忆合金长期植入体内是否会对机体造成损害，目前仍存在争议。1987年镍被国际癌症组织确认为第一类致癌物，其含量在体内变化会对机体的功能造成影响[26]。根据国际标准ISO 10993.5的要求，对L929细胞通过MTT评价法评价镍离子的细胞毒性，同时用BiostarM-140s芯片(含14107个基因)方法进行比对。结果表明，虽然镍钛合金没有对细胞产生毒性，但是已经在基因水平上对细胞功能产生了负面影响。而在临床应用中也有多起镍致敏的案例[27]。但是仍有大量研究显示镍钛合金医疗用途具有足够的生物相容性[28-30]。如何控制镍钛记忆合金中镍离子的生成与溶出，并保证医疗器械产品使用的安全性仍是亟待解决的问题。国内外学者对此进行了大量研究，主要有两大方向：一是对现有镍钛合金进行表面改性，抑制镍离子的释放，提高耐磨耐蚀性、生物相容性和生物活性等使用性能从而更适合于临床应用的要求。除了各种无机材料、高分子材料被广泛研究，某些氨基酸、蛋白质或生长因子也被改性到合金表面以便促进机体组织接受外来植入物并且尽快达成生理平衡[31-34]；二是加快开发新型不含镍的形状记忆β型钛合金。国外的研究报道一种新型无镍形状记忆Times New Roman型钛合金（Ti-31Nb-6Zr-5Mo，wt%）具有较低的接近骨组织的杨氏模量（44～48 GPa），良好的可塑性（20.6～26.7%）以及合适的抗拉强度（高于700 MPa），有望成为替代硬组织的医用材料[35]。然而，基因芯片分析，细胞黏附试验等细节性和系统性的研究在实际应用前还有待进一步研究。

4 研究展望

镍钛形状记忆合金在医学中的应用已有40年的历史，其临床使用的安全性和有效性得到了业内认可，应用范围越来越广泛。随着我国人口老龄化程度日益严峻，生物医用镍钛合金材料必将存在着巨大的市场前景。我们的科研人员应该进一步优化医用镍钛合金成分设计，创新医用镍钛合金材料的制备方法，开发柔韧性强、耐磨损耐腐蚀、抗疲劳强度、具有优良生物相容性的新型医用镍钛合金材料。同时应进一步强化产品设计和加工成形，将先进加工技术特别是数字化三维重建技术用于形状记忆合金医疗器械的加工，为患者精确设计并通过激光成形技术预制出个性化器械。