肥胖诱导动脉硬化机制阐明

代谢领域国际顶级期刊《细胞代谢》近日在线发表北京大学基础医学院生理学与病理生理学系姜长涛教授与王宪教授团队的研究论文。该团队揭示了脂肪HIF-2α(缺氧诱导因子2α)-ACER2(碱性神经酰胺酶2)-神经酰胺轴在动脉粥样硬化发生、发展中的作用；证明了FG-4592(治疗慢性肾脏病患者贫血的新药罗沙司他)具有治疗动脉粥样硬化的潜力。

文章责任作者姜长涛介绍，肥胖已经成为全球性健康问题，肥胖诱导脂肪组织发生异常重塑及功能紊乱，加速了动脉粥样硬化发生。

该研究发现，脂肪缺氧诱导因子2α(HIF-2α)-神经酰胺轴(神经酰胺是机体内一种重要的脂质分子，其代谢紊乱与多种疾病发病密切相关)在动脉粥样硬化的发生与发展中起重要作用。脂肪细胞HIF-2α缺失可以引起脂肪与血浆中神经酰胺累积，肝脏与血浆中胆固醇水平增加，血管局部炎症加重，从而加速动脉粥样硬化的发生。

研究揭示，脂肪来源的神经酰胺可以抑制肝脏胆固醇清除和加重血管局部炎症，而脂肪细胞HIF-2α可以直接调控神经酰胺分解酶Acer2，降低神经酰胺水平，解除对肝脏胆固醇清除的抑制，降低血浆中胆固醇水平和减轻血管局部炎症，从而改善动脉粥样硬化。

姜长涛介绍，据今年同时刊登于《新英格兰医学杂志》的两篇三期临床试验研究报道，FG-4592可显著降低患者血浆胆固醇水平。而该团队的研究进一步证实，FG-4592可以通过激活脂肪HIF-2α，降低脂肪与血浆神经酰胺浓度，促进肝脏胆固醇外排，从而降低肝脏与血浆胆固醇水平，减轻动脉粥样硬化。