N1，N12-二乙酰精胺作为一种新的肿瘤标志物的临床价值

李 锦，杨梦瑶，杨 诚，孙 涛，刘俊伟

(1.天津国际生物医药联合研究院 天津 300457；2.天津国际生物医药联合研究院有限公司 天津 300457；3.南开大学药学院 天津 300071)

0 引 言

多胺广泛存在于生物体内，是代谢过程中产生的低分子量的脂肪族胺类化合物。生物体内的多胺主要有腐胺、尸胺、亚精胺和精胺，亚精胺和精胺又存在单乙酰化和双乙酰化2种形态。多胺在生理pH值条件下带有大量正电荷，故容易与带负电荷的大分子(如 DNA、RNA、蛋白质等)结合并对它们进行调节[1]。多胺参与调控机体的多种生命活动，如基因的表达和翻译、细胞增殖、离子通道的启闭、膜稳定化、细胞凋亡和器官发育等[1-3]。1971年，Russell等[4]发现癌症患者尿液中多胺含量高于正常人，首次提出尿多胺可能成为肿瘤诊断的指标。而之后的研究发现多胺并不适合，因为多胺含量个体差异较大，以多胺含量变化来筛查癌症存在较多假阳性和假阴性结果[5-6]。

1 N1，N12-二乙酰精胺简介

N1，N12-二乙酰精胺(N1，N12-diacetylspermine，DiAcSpm)，CAS 号 61345-83-3，分子量 286.4，化学结构式见图1。它是精胺的二乙酰化衍生物，健康人尿液中的 DiAcSpm 含量占总多胺的 0.46%[7]，且与年龄、性别、女性怀孕和月经状况有着直接关系。具体表现为：

①尿液中 DiAcSpm 水平在一天中变化很大，但一天中任一时刻尿液DiAcSpm含量与肌酐含量的比值(nmol/g肌酐)相对稳定，并且与一天尿液中DiAcSpm 总排泄量和肌酐总排泄量的比值相近，因此，可以以任一时刻尿液 DiAcSpm/肌酐值评价尿液DiAcSpm水平。

②以尿 DiAcSpm/肌酐值评价尿液 DiAcSpm水平时，女性尿液DiAcSpm水平约是男性的1.5倍，这可能是因为女性的尿肌酐含量比男性低(尿肌酐主要来源于肌肉组织中的肌酸和磷酸肌酸，而女性的肌肉量一般低于男性)。

③男性尿 DiAcSpm/肌酐值一般与年龄无关，而女性尿DiAcSpm/肌酐值与年龄有关，一般50岁以上(多为绝经后)女性尿液 DiAcSpm水平低于 50岁以下(多为绝经前)女性。另外，女性尿液 DiAcSpm 水平还会在月经期间发生变化，在月经来临之前升高，在月经结束之后降低，可能与荷尔蒙分泌有关[7-8]。

癌症患者尿液中 DiAcSpm 水平会显著升高，并且相比于其他多胺指标，以此为指标筛查癌症的假阴性和假阳性率低[7-8]。本文通过对比各类癌症患者与良性疾病患者或健康受试者生物样本中DiAcSpm的水平，分析 DiAcSpm 作为广谱肿瘤标志物用于临床使用的可行性，为 DiAcSpm 实际运用于临床上癌症的早期检测及预后监控提供合理的依据。

2 N1，N12-二乙酰精胺与癌症

2.1 非小细胞肺癌

根据组织学分类，肺癌可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中非小细胞肺癌占肺癌总数的 80%～85%。DiAcSpm对于 NSCLC患者，尤其是 IA临床阶段患者的灵敏度比其他肿瘤标志物都要高[9]。Takanashi等[10]对 260例非小细胞肺癌患者、99例良性肺病患者和 140例健康志愿者尿液中 DiAcSpm 水平进行分析，结果表明非小细胞肺癌患者尿液中 DiAcSpm水平较健康人升高(P＜0.001)，而非炎症性疾病患者包括在临床上偶尔难以区别于原发性肺癌的肉芽肿患者尿液中DiAcSpm水平不会升高。在对血清中 DiAcSpm的水平与非小细胞肺癌的关系研究中发现，在被确诊为非小细胞肺癌患者6个月前的血清样本中DiAcSpm的水平几乎是健康人的2倍。当与前表面蛋白B(pro-SFTPB，一种用于肺癌检测的血清标志物)组合使用时，预测早期非小细胞肺癌的准确性可从 70%提高至 80%[11]。因此，血清中的 DiAcSpm 水平变化也可用于非小细胞肺癌的早期诊断。

此外，DiAcSpm对于NSCLC复发后生存率也可起到预测作用。有研究表明，通过对 251名 NSCLC患者术前和术后尿中DiAcSpm的水平进行超过10年的预后分析发现，尿液中 DiAcSpm 可作为复发后生存率的独立预后因素[12]。还有研究在对尿液DiAcSpm 和血清标志物癌胚抗原(CEA)对非小细胞肺癌患者预后监测的灵敏度进行分析后发现，CEA与 NSCLC患者预后显著相关(P＝0.010)，DiAcSpm与 NSCLC患者预后极其显著相关(P＜0.001)[10]。贺旭东等[13]在研究78例中晚期非小细胞肺癌化疗前后DiAcSpm的变化时发现，采用含铂两药联合化疗2个疗程后患者化疗效果与尿液DiAcSpm水平具有良好的相关性。

2.2 结肠癌

有研究者对 248例结肠癌患者、51例良性消化道疾病患者和 52例健康志愿者尿液中 DiAcSpm水平进行了分析[14]，并对 248例结肠癌患者血清中的2种肿瘤标志物CEA和CA19-9的情况也进行了分析，比较其与尿液中 DiAcSpm 对结肠癌检测的灵敏度。结果发现，尿液中 DiAcSpm 水平对结肠癌患者的灵敏度为 75.8%，明显高于血清 CEA(39.5%)和CA19-9(14.1%)。3种肿瘤标志物检测的阳性比例均随结肠癌发病进程而增加，但在每个临床阶段DiAcSpm的灵敏度均高于 CEA和 CA19-9。更值得注意的是，针对0期和I期结肠癌患者DiAcSpm检测结果阳性率达到 60%，而 CEA和 CA19-9检测阳性率仅有 10%和 5%。3种标志物联合使用可以将检测灵敏度提高到 84.2%。一些炎症性肠病患者(如疡性结肠炎、克罗恩病和放射性肠炎)有时也伴有尿液中 DiAcSpm 水平升高，但这些肠病容易辨别，不会影响结肠癌的诊断；而良性肿瘤患者(如类瘤、神经肌肉瘤、脂肪瘤等)不会出现尿液中DiAcSpm水平异常。Yoshifumi等[15]的类似研究与以上结果相似，DiAcSpm 对于结肠癌的灵敏度为 69.6%，高于 CEA和 CA19-9。

Kuwata等[16]对140个病人的癌变组织及周围正常组织中的 DiAcSpm 水平进行分析发现，结肠癌组织及转移性病变的肝脏组织中DiAcSpm水平均比相应的邻近正常组织中高。这表明在癌细胞浸润的组织中，可能发生了 DiAcSpm 的代谢异常，其具体机理及组织成分的变化还需要深入研究。

2.3 乳腺癌

目前乳腺癌的常用肿瘤标志物是CEA和CA15-3。研究人员通过对 83例乳腺癌患者和 52例健康志愿者尿液中 DiAcSpm水平进行分析发现，尿液中DiAcSpm 对乳腺癌的灵敏度(60.2%)明显高于血清中 CEA(37.3%)和 CA15-3(37.3%)。随着乳腺癌病程的发展，3种标志物检测结果阳性比例均随之增加，但在各临床阶段DiAcSpm的灵敏度均高于CEA和CA15-3。DiAcSpm对I期和II期乳腺癌的灵敏度为28.1%，而CEA和CA15-3仅分别为1%和0%。总体来看，乳腺癌患者尿液中 DiAcSpm 水平较健康人明显升高，并且其检测乳腺癌的灵敏度高于血清肿瘤标志物CEA和CA15-3[14]。另一项有28名患者参与的临床研究表明，DiAcSpm对乳腺癌的灵敏度为46.4%，也高于血清中的CEA和CA 15-3[15]。

2.4 其他癌症

除了上述3种癌症外，还有一些癌症患者尿液中DiAcSpm水平异常也已被证实，Hiramatsu等[17]曾对24例泌尿及男性生殖系统癌症患者、43例良性泌尿及男性生殖系统疾病患者和52名健康志愿者尿液中DiAcSpm 水平进行测定，发现泌尿及男性生殖系统癌症患者尿液中 DiAcSpm 水平显著升高，是正常人的15～70倍，某些良性病患者尿液中DiAcSpm水平虽有所升高，但不会超过正常值的3倍[18]。在胰胆管癌患者尿液中 DiAcSpm水平明显升高，其灵敏度(75%)高于 CEA(44%)和 CA19-9(75%)[18]。Enjoji等[19]通过检测尿液中 DiAcSpm 水平得出，其对肝癌的灵敏度为 65.5%，区分肝癌与肝硬化的特异性为76.0%。

3 总结与展望

目前，关于癌症患者尿液中 DiAcSpm 的产生机制尚不明确，但是多年来的研究结果表明，多种癌症尿液的DiAcSpm水平确实会较正常人有不同程度的升高。现有研究表明，快速生长的组织一般都有活跃的多胺合成体系，肿瘤的快速生长亦有赖于多胺含量的大幅增长[20]。DiAcSpm 属于多胺类化合物，很有可能参与到肿瘤发生、发展、转移等环节中。此外，尿液检测作为无痛、便捷、非侵入的方式可以获得受检人群更高的依从性，也有助于提高检测效率。

目前，DiAcSpm 在癌症的早期诊断、治疗、预后及监测复发等方面均表现出一定的指向性作用。相信随着研究的深入，DiAcSpm作为新型广谱肿瘤标志物的临床价值将会进一步得到证实。