高科技预防乳腺癌

袁越

一提到乳腺癌的预防，很多人首先都会想到X线筛查。确实，很多国家的政府医疗机构都会推荐40岁（或50岁）以上的妇女每年做一次乳腺X线检查，力争提早发现病灶。因为起码从理论上来讲，癌症越早发现，治愈率就越高。

但是，越来越多的证据表明，乳腺癌早期筛查并不一定能够降低乳腺癌病人的死亡率，起码作用远不如大家想像得那么大。比如一项针对荷兰妇女的研究发现，2012年荷兰乳腺癌妇女死亡率确实比1989年（大规模X线筛查开始的那一年）降低了34%，但其中的28%要归功于治疗手段的进步，早期筛查的贡献不到5%。

与此同时，比利时妇女的乳腺癌死亡率同样也下降了34%，但是比利时妇女开展大规模乳腺癌筛查的时间要比荷兰晚15年，显然不能用乳腺癌筛查来解释。

为什么会出现这种情况呢？答案就在于很多早期的乳腺癌病灶很可能一辈子都不会恶化，因此也就不会造成任何危害。但如果被发现了，几乎肯定会让这名妇女产生严重的焦虑感，促使她去做很多不必要的预防措施，甚至包括乳腺切除，其结果不一定好。

有人曾经做过计算，每减少3名～4名乳腺癌死亡病例，就需要至少筛查一万名妇女，这其中将会导致120名～140名妇女被误诊，从而带来不必要的伤害。

既然X线筛查不一定靠谱，那么乳腺癌基因诊断的情况又如何呢？答案是：要看你的造化。

目前流行的乳腺癌基因诊断大都把目标集中在BRCA1和BRCA2这两个基因上。这两个基因号称是乳腺癌基因，但其实它们都是很有用的基因，负责编码DNA修复酶。如果这两个基因出了差错，导致DNA修复机制出了问题，乳腺和卵巢细胞就会开始积累基因突变，结果可想而知。

这其中，BRCA1比BRCA2更普遍，影响也更大。大多数人应该都是从好莱坞明星安吉丽娜？朱莉那里听到BRCA1的大名的。她有乳腺癌家族史，又通过基因检测查出自己的BRCA1携带有一种很恶性的基因突变，于是毅然决定去做了乳房切除术，之后又切了卵巢，因为这个基因突变还会增加卵巢癌的风险。

此事一经媒体曝光，立刻引来了广泛关注。很多妇女受朱莉的启发，纷纷去做乳腺癌基因检测，导致基因检测行业股票大涨，媒体称之为“安吉丽娜？朱莉效应”（Angelina Jolie Effect）。

写到这里必须补充一句，这里所说的基因检测指的是真正的基因测序，不是如今满大街都是的那种测祖源的廉价基因检测。后者只需吐口吐沫就行了，测的是固定的几个基因位点，价格要低廉得多。

可惜的是，丰满的理想很快就遇到了骨感的现实。很多妇女发现，她们花大钱做完了基因检测，也确实发现了BRCA1基因的异常突变，但医生们却不知道下一步应该怎么做，这笔钱等于白花了，这是怎么回事呢？

原来，BRCA1是个很大的基因，有可能出错的基因位点有好多个，到底哪个才是坏突变呢？这就需要依靠大数据分析了。要知道，这个致癌基因当初之所以被发现，就是拜大数据所赐。研究人员分析了成千上万个乳腺癌患者的基因，发现有很多突变都位于BRCA基因内，这才终于把BRCA揪了出来。

根据权威的美国医学遗传学和遗传组学学会（ACMG）统计，目前已经确认的BRCA1致癌突变一共有60个左右，如果你去做基因检测，发现自己的基因突变是这60个之一，基本上就可以断定你属于乳腺癌高危人群，可以效仿朱莉了。事实上，朱莉携带的那个基因突变不但就在这个范畴之内，而且属于其中最厉害的突变之一，她这才决定立刻动刀，防患于未然。

但是，临床上已经发现的BRCA1基因突变有数千个之多，其中大约2500个属于“疑似有害突变”，也就是说科学家们没有过硬的证据，无法确定它们到底是好是坏，危险程度有多大。这种情况会让病人和医生左右为难，切除吧怕白切了，不切吧万一今后得了癌症怪谁呢？

事实上，就在朱莉动手术的第二年，就有4位病人切除乳房后却发现她们携带的BRCA1突变是良性的。

解决这个问题有两个办法，其一是增加数据量，争取每一个突变都收集到足够多的病例。要想做到这一点，首先必须要求那些私人公司共享数据。比如在乳腺癌基因测序领域公认的大佬是美国的麦利亚德基因公司（Myriad Genetics），该公司已经测过上百万乳腺癌患者的基因，其基因库不但数量大，而且质量很高。但是，这家公司投资了那么多钱测乳腺癌基因，目的就是要利用这些数据赚钱的，政府很难强迫他们公开这些数据，这就等于砸了人家的饭碗。

退一步说，即使这些私人公司愿意共享数据，也不一定就能满足要求，因为BRCA1的基因突变理论上至少有4000多种可能性，其中肯定有很多基因突变属于罕见突变，人群中的携带者数量本来就极为稀少，其病例数量更是很难大到足以用来分析其好坏的程度。

解决问题的另一个办法就是把这些基因突变拿到实驗室里依次研究一遍，看看它们改变的到底是哪个氨基酸，是否会对DNA修复酶的正常功能有负面影响。但是，因为缺乏好用的基因编辑工具，这个办法费时费力，几乎不可能完成。好在几年前一种全新的基因编辑工具CRISPR–Cas9问世了，研究人员如获至宝，纷纷将其运用到基因研究领域当中，其中就包括乳腺癌的基因检测。

格里格？芬得利（Greg Findlay）是美国华盛顿大学医学院的博士生，他在导师杰？申杜雷（Jay Shendure）教授的指导下开发出了一套全新的测试方法，可以在很短的时间里只花少量的钱就把所有可能发生的BRCA1基因突变全都研究一遍。

简单来说，芬得利找到了一株人类细胞系，对BRCA1基因有很强的依赖性。如果该基因的功能稍微有点弱，细胞立刻就长不好了，甚至会很快死亡。他用CRISPR–Cas9工具编辑了该细胞系的BRCA1基因，使得所有可能发生突变的4000多个位点全都发生至少一次突变。然后他把这群细胞在适当条件下培养11天，再对BRCA1基因进行定量测序，找出每一种突变的出现频率。凡是出现次数符合预期的基因突变都应该是不会致癌的，出现次数比预期少的突变则很可能是致癌的。

芬得利将研究结果写成论文，发表在2018年9月12日出版的《自然》（Nature）杂志上。结果显示，运用这项技术筛查出来的恶性乳腺癌基因突变和已有的临床数据相对照，符合率高达96%。

专家们评论说，该项研究成果虽然尚不能立刻用于临床，但潜力巨大，有可能彻底改变癌症基因筛查的格局。更重要的是，这项技术挑战了“大数据”在医学研究领域至高无上的地位，或许今后科学家们可以对基因突变挨个进行功能性研究，再也不用仅仅依靠大数据去推测其功效了。