通脉四逆汤加减对乳腺癌患者化疗后早期心肌损伤的临床观察

龙惠东 林云恩 梁仕香 刘雪梅 刘观成 萧结容

【摘要】 目的：觀察通脉四逆汤加减对乳腺癌患者化疗所致早期心肌损伤的影响。方法：确诊为乳腺癌患者，按随机抽号法分为对照组和通脉四逆汤组，每组各30例。对照组采用单纯化疗（TAC方案），通脉四逆汤组在此基础上补充通脉四逆汤加减。对比分析两组患者心电图异常发生率，超声心动图测量各心功能指标，包括左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、心脏早晚期血流峰值比值（E/A ratio），检测心肌损伤生化标志物，包括血清肌钙蛋白T（cTnT）、肌酸激酶-MB同工酶（CK-MB）、血浆N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和炎症因子超敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平。结果：与化疗前相比较，化疗后两组心律失常率较前增加，差异有统计学意义（P<0.05），但通脉四逆汤组心律失常发生率低于对照组，差异无统计学意义（P>0.05）;心功能指标（LVEF、LVEDD）及血清cTnT、CK-MB，通脉四逆汤组均较对照组有所改善，但差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗后，通脉四逆汤组E/A比值升高、血浆NT-proBNP和炎症因子hs-CRP下降，三指标较对照组明显改善，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：通脉四逆汤加减改善心功能及心脏损伤指标，其舒张功能指标E/A rario和血浆NT-proBNP较心脏彩超监测收缩功能指标LVEF及心脏结构改变更早出现，更能反映亚临床心脏损伤程度，炎症因子hs-CRP下降，说明该汤剂可能通过改善心肌的炎症损伤达到较好的心脏保护作用。

【关键词】 通脉四逆汤; 乳腺癌; 化疗; 心肌损伤

Clinical Research of Tongmai Sini Decoction Add and Subtracton on Chemotherapy-induced Early Myocardial Injury in Breast Cancer/LONG Huidong，LIN Yunen，LIANG Shixiang，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（25）：-130

【Abstract】 Objective：To observe the effects of Tongmai Sini decoction add and subtracton chemotherapy-induced early myocardial injury in breast cancer.Method：A total of 60 patients with breast cancer were randomly divided into control group and Tongmai Sini Decoction group，30 cases in each group.The control group was given TAC chemotherapy regimen was used.On the base of the treatment as the control group，another group was given the Tongmai Sini Decoction.The incidence of arrhythmia in electrocardiogram，left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） and ratio of peak early to late diastolic filling velocity（E/A） of echocardiogram were observed，the levels of cTnT，CK-MB，N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP） and inflammatory factor hypersensitivity C-reactive protein （hs-CRP）were determined in serum.Result：Compared with the pretreatment，the rate of arrhythmias increased，the difference was statistically after both chemotherapy treatment（P<0.05），the incidence of arrhythmia in the Tongmai Sini Decoction group was lower than that of the control group after chemotherapy，but there was no significantly difference （P>0.05）.The results of the heart function indexes（LVEF，LVEDD），the serum cTnT and CK-MB were not a significantly difference before and after therapy in two groups（P>0.05）.However E/A ratio，NT-proBNP level and hs-CRP in Tongmai Sini Decoction group were significantly better than the control group（P<0.05）.Conclusion：Tongmai Sini Decoction add and subtracton improvement of cardiac function and indicators of heart injury，among them， the increase of diastolic function index E/A ratio and the decrease of plasmaNT-proBNP level appeared earlier than the left cardiac function index（LVEF）and heart structural changes，which are better responsive to subclinical chemotherapy -induced myocardial injury in the patients of breast cancer. The decrease of inflammatory factors （hs-CRP）is suggested that this decoction may achieve better cardiac protection by improving the inflammatory damage of the myocardium.

【Key words】 Tongmai Sini Decoction;Breast cancer;Chemotherapy;Myocardial injury

First-authors address：Cancer Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510095，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.25.032

蒽环类药物抗肿瘤活性强，疗效确切，在肿瘤领域应用广泛，尤其在乳腺癌中。去蒽环类药物在治疗乳腺癌化疗中也被提出[1]，但在现实世界中，不可否认以蒽环类药物为基础的治疗方案仍被广泛使用，由于剂量累积，心脏毒性不良反应常出现，多为不可逆，给临床工作带来挑战，因此，探讨早期监测并早期预防蒽环类化疗药物所致早期的心肌损伤的研究显得尤为关键。本研究应用通脉四逆汤加减对乳腺癌化疗后患者进行干预，观察通脉四逆汤加减对乳腺癌化疗所致早期心肌损伤的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾2015年2月-2017年12月，在本院收治的符合化疗标准，经病理学确诊为乳腺癌，女性患者，平均年龄（46.35±8.75）岁。按随机抽号法将乳腺癌患者分为对照组和通脉四逆汤组，每组各30例。（1）纳入标准：①初治患者，未接受过蒽环类药物化疗，及放射治疗;②化疗前血清心肌酶谱、心梗标志物，血浆NT-proBNP，心脏彩超，心电图未见异常;③预计生存时间>12周;④KPS评分>60分;⑤近期未服用中药或中成药治疗者。（2）排除标准：①患者有心脏疾病，高血压病，糖尿病等严重影响心功能疾病;②正当哺乳期及妊娠期患者;③过敏体质及精神障碍疾病患者。本研究得到本院伦理委员会批准后进行。

1.2 方法 对照组：以蒽环类为基础的化疗方案如TAC方案（多西他赛75 mg/m2，d1，静脉滴注;阿霉素 50 mg/m2，d1，静脉注射;环磷酰胺500 mg/m2，d1，静脉注射）。多西他赛生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020543，规格：0.5mL：20mg。环磷酰胺生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020857，规格：0.2 g。阿霉素（盐酸多柔比星）生产厂家：深圳万乐药业有限公司，国药准字H44024359，规格：10 mg。

3周为1个周期，化疗4个程，不服中药。通脉四逆汤组：化疗过程中同时予口服通脉四逆汤，方药组成：熟附子10 g、干姜6 g、甘草4 g。根据个体的不同调整剂量，剂量比为5︰3︰2，根据症状合理加减，湿气重，加茯苓等。每剂100 mL/次，饭后口服，3周为1个疗程，服用4个程。

1.3 观察指标 两组乳腺癌患者心脏电生理改变，观察化疗前后心电图情况;同时行超声心动图监测，包括：LVEF、LVEDD及E/A比值;动态监测化疗前后心肌损伤生化标志物，包括：血清cTnT、CK-MB和血浆NT-proBNP变化水平，检测炎症因子hs-CRP，测定用罗氏e601化学发光仪及其专用配套试剂。

1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验或方差分析，计数资料以率（%）表示，比较采用字2校验，不符合正态分布数据，经对数转换后行方差分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组患者化疗前后心电图变化比较 对照组和通脉四逆汤组患者化疗前心电图基线比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗后，对照组有6例发生心律失常，其中ST-T改变4例，室性心动过速1例，房性期前收缩1例，心电图异常发生率为20.0%。通脉四逆汤组有5例发生心律失常，其中ST-T改变（包括ST段压低，T波低平，ST段抬高）4例，房性期前收縮1例，心电图异常发生率为16.6%。与化疗前比较，化疗后两组心电图异常发生率较前增加，差异有统计学意义（字2=10.258，P<0.05）;与对照组比较，化疗后通脉四逆汤组心律失常发生率下降，但差异无统计学意义（字2=1.102，P>0.05）。

2.3 两组患者化疗前后超声心动图各指标变化比较 两组患者化疗前基线状态超声心动图指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗后，对照组LVEF较化疗前轻度下降、LVEDD较化疗前轻度升高，但差异均无统计学意义（P>0.05），E/A比值较化疗前下降（P<0.05）。化疗后，通脉四逆汤组LVEF、LVEDD与对照组比较无明显变化，但E/A比值优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

见表1。

2.4 两组患者化疗前后心肌损伤标志物水平变化比较 化疗前，两组患者心肌损伤标志物（血清cTnT、CK-MB、血浆NT-proBNP）比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗后，与化疗前比较，对照组cTnT、CK-MB轻度上升，但差异无统计学意义（P>0.05）;而血浆NT-proBNP明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。化疗后，通脉四逆汤组cTnT、CK-MB与化疗前比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;但NT-proBNP优于化疗后对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。化疗后，对照组患者血清hs-CRP水平升至（9.78±0.35）ng/mL，显著高于化疗前（P<0.05）;通脉四逆汤组化疗后与化疗前比较差异无统计学意义（P>0.05），但明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

乳腺癌发病率呈快速增长趋势，严重威胁女性健康[2]。以蒽环类药物为基础的乳腺癌化疗方案具有明确疗效，然而，由此类药物引发的剂量累积性心脏毒性，导致患者生活质量差，预后不良，一旦出现严重心功能不全，多为不可逆，给临床帶来了挑战。蒽环类药物引起心脏毒性的机制仍未清楚，包括心肌线粒体DNA损伤、大量自由基产生和线粒体过度激活等因素[3-5]。

蒽环类药物诱导的心脏毒性，西医表现为心慌、胸闷，中医属“心悸”“胸痹”等范畴，本病发生以正气亏虚为本，邪毒瘀血阻滞为标[6]。中医认为剂量过大或多疗程化学药物克伐人体正气，致气血不足，心脉失养，诱发心悸胸痛，其病机在中医名典记载各异。本课题组前期研究应用炙甘草汤以补益气血阴阳，调整脏腑之功对接受蒽环类药物乳腺癌患者化疗后具有心肌细胞保护作用[7]。部分患者出现疗效欠佳，在此基础上调整汤剂，配伍附子、干姜组成通脉四逆汤，根据临床症状加减，以增强抗心脏毒性作用。四逆汤亦来源于张仲景的《伤寒论》。本方具有回阳救逆的附子为君药;具有温中散寒的干姜为臣药，辅助回阳;具有和中益气，调和的佐使药物为甘草，协助君臣药的回阳救逆之功效。三药联合应用，一暴一调一缓，君臣佐使，精简搭配，疗效可观。

现代药理学研究证明：（1）四逆汤具有缓解心功能不全之效。通过减少全心质量指数，下降大鼠血清脑钠肽、大鼠血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平及左心室质量指数等指标，改善模型大鼠的心脏功能[8]，可以降低心功能不全模型大鼠血清中脑钠素及白介素-6水平[9]。（2）抗心肌缺血再灌注损伤作用。增强心肌及线粒体内超氧化物歧化酶活性，降低心肌及线粒体内丙二醛含量，减少心肌内乳酸含量，明显减轻心肌缺血-再灌注损伤时线粒体肿胀程度，增强心肌的抗氧化能力，从而达到保护心肌的作用[10-11]。降低各种炎性因子如TNF-α的含量，改善缺血心肌的炎性损伤，对缺血性心肌梗死大鼠具有明显的保护作用[12-13]。（3）抗心肌纤维化作用。可能通过改变某些基因的转录激活因子如Smad表达和PPAR表达，抑制异丙肾上腺素释放，改善大鼠心肌纤维化[14-15]。

临床最常用心脏功能监测手段有心电图和超声心动图[16-17]，心电图敏感性和特异性欠佳，本研究通脉四逆汤组心电图异常发生率降低，但差异无统计学意义（P>0.05），其原因可能是常规心电图只是监测短暂时刻心肌细胞电生理改变，患者检查时没有症状，心电图表现为正常，24 h动态心动图可能弥补这一缺点。而本研究超声心动图结果显示，化疗后除了E/A比值下降外，其心功能指标无明显变化，提示舒张功能受损早于收缩功能改变，同时，这种测量方法具有一定的主观性。

常用评估心肌损伤的标志物包括cTnT和CK-MB等，具有很高的敏感性和特异性，笔者前期研究表示，血浆NT-proBNP水平对早期预测诊断乳腺癌蒽环类化疗后诱导的心脏毒性具有一定意义，可灵敏地反映此类药物诱导的心脏损伤程度[18]。与前期研究一致，本研究患者化疗后在心脏彩超监测左心室功能受损（如LVEF）及心脏结构改变之前，血浆NT-proBNP即可升高，检测血浆NT-proBNP水平是判定心功能严重程度的重要客观指标。文献[19-20]显示，炎症因子hs-CRP可预测诊断微小心肌损伤，本研究加用通脉四逆汤后

hs-CRP与对照组（9.78±0.35）ng/mL比较，明显下降至（4.71±0.75）ng/mL。因此，通过综合各心肌损伤标志物包括血清cTnT、CK-MB、

NT-proBNP、hs-CRP变化水平可及早反映应用蒽环类药物化疗后心肌损伤程度。

本研究结果表明，通脉四逆汤加减可以降低乳腺癌患者应用蒽环类化疗药物的心电图异常发生率，改善心功能及心肌损伤各项指标，其中舒张功能指标E/A比值、血浆NT-proBNP水平相较于心脏彩超监测的收缩功能指标LVEF和心脏结构改变出现得更早，更能反映亚临床心脏损伤程度，炎症因子hs-CRP下降，说明该汤剂可能通过改善心肌的炎症损伤达到较好的心脏保护作用，其可能机制将进一步阐述。

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（收稿日期：2019-05-29） （本文编辑：周亚杰）