非甾体抗炎药在预防胃癌中的研究进展

高宇飞，张腊红，方家恒，李国熊

(杭州师范大学附属医院 消化内科，浙江 杭州 310015)

胃癌(gastric cancer, GC)是全球常见的恶性肿瘤，据国际癌症研究机构发布的全球癌症患病现状调查，2012年中国GC发病例数占全球GC发病例数的42.6%，其死亡率(45.0%)居第六位[1]。NSAIDs作为环氧化酶抑制剂对GC、前列腺癌、结肠癌等多种癌症具有预防的效果，本文主要就NSAIDs预防GC的现状、作用机制及其与胃黏膜血清学活检指标相关性作一综述。

1 患者的一般情况与GC的关系

GC的发生是一个多因素参与、多阶段发展的复杂致病过程，不同患者因年龄、性别、生活习惯、身体状况，及有无长期服药史等情况的不同，其GC发病的风险不尽相同。刘林波等[2]回顾分析了598 例原发性GC患者的临床资料，统计分析了各年龄段患者GC的发病情况，发现发病年龄>40岁(中、老年组)的GC患者占90.5%，显著高于≤40岁的患者(青年组)；GC发病率随着年龄的增长而升高。Wang等[3]分析了525例消化科门诊病例，对其性别、婚姻状况、文化程度、居住区域、吸烟、饮酒状况、BMI、有无幽门螺杆菌(H.pylori)感染及有无糖尿病史共9项因素进行统计分析后发现，文化程度低于学士学位、每日吸烟20支以上、长期饮酒的患者更易罹患GC，若每周规律服用阿司匹林≥7片(OR=0.56, 95%CI: 0.32～0.96，P=0.03)、持续服用10年以上(OR=0.60, 95%CI: 0.47～0.67，P<0.05)可减少GC的发病率，这表明长期服用一定剂量的阿司匹林可能会降低GC的发生率。

2 NSAIDs预防GC的研究现状

2.1 NSAIDs对胃癌前病变的影响 E-钙黏蛋白(cadherin)基因(CDH1基因)是一种抑癌基因，而CDH1甲基化是预测GC的独立指标，Michigami等[4]对74例慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)患者进行研究，研究组为规律口服阿司匹林3年以上的CAG患者，对照组为未曾服用阿司匹林的CAG患者。测定两组患者胃活检标本中CDH1甲基化水平发现，规律服用阿司匹林患者的CDH1甲基化水平较对照组显著降低(OR=0.15，95%CI:0.06～0.41，P=0.0002)，表明规律服用阿司匹林有可能降低CAG患者GC的发病率，对GC具有预防的效果。

2.2 NSAIDs的用药剂量和持续时间 近年来有研究表明[5]，持续服用阿司匹林的患者2年内罹患GC的风险下降了11%，间接证明了阿司匹林或许能减少GC的发生。早年已有学者初步研究[6]发现，每周至少服用阿司匹林2次，服用超过1个月的患者，罹患胃腺癌的风险下降了30%。近年来Kong等[7]对21例规律口服阿司匹林的CAG患者进行研究，服药的剂量均小于200 mg/次，按频次分组为1-30次/月、>30次/月，按持续时间分组为≤1年，2～5年，6～9年、> 10年，结果发现规律服用阿司匹林<200 mg/次，>30次/月，持续2～5年可显著减少罹患GC的风险；Kim等[8]在2004年至2010年间，对3907名规律服用阿司匹林的患者及7808名不服用阿司匹林的患者进行随访，随访患者的服药剂量均为100 mg/日，按持续时间分组为：0.5～1.0年组、1.1～2.0年组、2.1～3.0年组、> 3.0年组，随访时间中位数为6.4年，结果显示：随访期间共有117例患者诊断为GC，其中31例规律口服阿司匹林，86例未曾服用阿司匹林；规律服用阿司匹林、持续3年以上可显著降低GC的发病率。

3 NSAIDs预防胃癌可能的机制

3.1 环氧化酶(cyclooxygenase, COX)依赖的抗肿瘤机制

3.1.1 抑制前列腺素(prostaglandin, PG)合成 NSAIDs主要通过抑制PG合成过程中的关键酶——COX来发挥其抗肿瘤作用：NSAIDs可减少COX来源的PGE2的合成，而PGE2与GC的发生关系密切。其可能的机制有：第一，Echizen等[9]研究发现，TLR/MyD88通路和COX-2/PGE2途径相互作用，是影响肿瘤局部微环境形成的关键因素，而NSAIDs通过抑制COX-2从而减少PGE2的同时可干扰TLR/MyD88通路和COX-2/PGE2途径的信号转导，从而起到抗肿瘤作用。第二，PGE2可抑制巨噬细胞、自然杀伤细胞的活性，减少肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、白细胞介素-1等淋巴因子的产生，促进肿瘤细胞的生长。第三，在肿瘤生长的早期，PGE2可增加细胞内环磷酸腺苷(cyclic Adenosine-3’,5’-monophosphate, cAMP)的产生，抑制肿瘤细胞的凋亡。第四，APC、ras、p52等基因突变可导致COX-2水平显著升高，PGE2合成增加，促进肿瘤细胞的增殖，而NSAIDs减少PGE2的合成，抑制肿瘤细胞的生长。

3.1.2 抑制新生血管的形成 血管形成在GC的发生发展中十分重要，COX-2能促进血管增殖，其可能的机制有：第一，COX-2可通过整合素avβ3促使血管生成，Dormond等[10]研究发现NSAIDs可抑制内皮细胞COX-2的表达，降低整合素avβ3的活性，抑制纤维母细胞生长因子-2诱导的肿瘤血管形成。第二，研究发现COX-2可促进基质金属蛋白酶(MMPs)的合成，从而促进肿瘤血管的生成。有研究发现[11]，肿瘤细胞中高表达的MMP-2在RIP1-Tag2小鼠中被敲除后，其肿瘤血管减少。第三，COX-2可诱导VEGF、bFGF等血管生成因子的表达，促进肿瘤新生血管的合成。

3.2 非COX依赖的抗肿瘤机制

3.2.1 调节促癌和抑癌基因的表达 NSAIDs抑制肿瘤细胞的生长并不完全依赖COX-2途径。β-连环蛋白(β-catenin)是调节细胞黏附的重要因素，APC基因作为一种抑癌基因，可通过调节β-catenin而影响细胞的黏附功能。若APC基因发生突变，则β-catenin将与APC基因解离，激活促癌基因c-myc、cyclinD10的表达，从而导致肿瘤细胞的生长。Liggett等[12]研究发现NSAIDs可下调β-catenin水平，降低转移蛋白复合体Smad2 / 3活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖与黏附能力，抑制肿瘤的生长。Akrami等[13]研究了NSAIDs在人胃癌细胞株(AGS)中潜在的抗肿瘤作用，发现p53基因具有诱导肿瘤细胞凋亡的功能；NSAIDs可上调p53基因的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤的发生与发展。

3.2.2 活性氧类(ROS)生成 Jeong等[14]发现 NSAIDs可通过促进ROS的生成来发挥抗癌作用。NSAIDs可诱导快速生成细胞内ROS，而ROS介导核因子-κB(NF-κB)、转录因子3(activating transcription factor 3, ATF3)的激活和DNA损伤在诱导肿瘤细胞凋亡中均起到重要作用。

4 NSAIDs对胃粘膜血清学活检指标的影响

胃粘膜血清学活检包括血清胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogenⅠ, PGⅠ)、PGⅡ、胃泌素17(gastrin 17, G17)。上述三个指标的动态变化与不同部位胃粘膜的分泌状态、功能变化及感染情况密切相关，因此通过检测和观察，可用于评估胃粘膜功能状态[15]。PG的测定更有助于对GC高风险人群的筛查：在日本，萎缩性胃炎的诊断临界值以及GC高危人群的筛查标准是PGⅠ浓度≤70 ng/mL且PGⅠ/PGⅡ≤3.0；在我国，此标准则为PGⅠ浓度≤70 ng/mL且PGⅠ/PGⅡ≤7.0。Eybpoosh等[16]研究发现，同时检测血清抗Hp抗体、PGⅠ、PGⅡ更有助于预测GC的风险。与三项均阴性相比，单PGⅠ低(OR=2.6)、PGⅠ且PGⅠ/PGⅡ低(OR=3.6)、Hp阳性且PGⅠ低(OR=5.0)、Hp阳性且PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ均低(OR=10.48)患者罹患GC的风险依次升高，说明抗Hp抗体联合胃粘膜血清学活检更能预测GC。

在刘隽等[17]的研究中，共纳入200例规律口服阿司匹林0.1 g/日，持续6个月以上的患者，根据有无上腹部不适、疼痛、反酸、嗳气、消化道出血症状，分为症状组(119例)和无症状组(81例)，另选取20例1年内未曾口服阿司匹林的健康者作为对照组，用ELISA法测定其血清PGⅠ，PG Ⅱ和G17水平，结果显示：无论症状出现与否，服用阿司匹林患者的PGⅠ、PG Ⅱ和G17水平均显著高于未曾口服阿司匹林的健康者(P<0.05)；症状组患者的PGⅠ、PG Ⅱ水平较无症状组升高更明显。宋斌等[18]对441例长期就诊的冠心病患者进行了随访研究，将其中224例长期规律服用阿司匹林的患者为研究组，217例不规律服用阿司匹林的患者为对照组；在原阿司匹林剂量基础上，均加用阿司匹林25 mg/日，连续口服6个月，测定两组患者加剂量前后的胃粘膜血清学指标水平，结果显示：研究组PGⅡ水平由7.34±4.73 ng/mL升至15.37±8.64 ng/mL，G17水平由5.53±6.96 ng/mL升至8.58±13.42 ng/mL，均明显高于对照组(P<0.05)，提示服用阿司匹林的持续时间、总剂量与胃粘膜的功能相关。

5 展望

目前已有诸多研究发现，规律服用NSAIDs可影响胃粘膜的功能状态，但NSAIDs与胃癌前病变患者的胃血清学活检指标之间的相关关系仍有待进一步研究探讨，临床上仍需更多更好的统计研究，为NSAIDs预防GC的具体服药方案提供依据。