乌司他丁与血必净联合应用对感染性休克患者血流动力学、血清炎症因子及免疫功能的影响*

徐瑞华，张娆娆

郑州大学第五附属医院 重症医学科 (郑州 450000)

脓毒症是指机体对感染的反应失调而引发全身炎症反应综合征，感染范围可波及全身，多为严重创伤、重症疾病、感染及大手术后常见的并发症，通常可引起重要组织器官(肝、肾、肺等)功能损害，进一步恶化将导致组织低灌注和持续低血压，继而发展为严重脓毒症、感染性休克。尤其是对于感染性休克患者，如不能及时实施有效的救治措施逆转全身炎症损伤，患者极有可能死于多脏器功能衰竭(MODS)[1]。感染性休克患者除了具有血流动力学异常、全身炎症反应加重的表现外，免疫功能异常，尤其是T淋巴细胞亚群的变化也是影响病情好转的重要因素。一方面机体炎症反应可影响机体免疫，另一方面病原微生物及其产生毒素可进一步激发免疫反应，加重免疫功能紊乱[2-3]。乌司他丁具有缓解机体炎症反应、调节免疫功能的作用，其在脓毒症临床治疗应用中的作用逐渐凸显。血必净为目前治疗脓毒症的常见药物。基于此，为了进一步明确乌司他丁对血必净治疗的增效作用及丰富临床治疗经验，本研究以血流动力学监测结果、血清炎症因子及外周血免疫功能指标检测水平为评估项目，回顾性探讨乌司他丁与血必净联合应用治疗感染性休克患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2011年1月至2017年12月在郑州大学第五附属医院重症医学科病房中住院治疗的135例感染性休克患者的临床资料。纳入标准：1)符合美国胸科医师学会、危重病医学会共同制定的脓毒血症、重症肺炎、重症胰腺炎相关诊断标准[4]，脓毒血症为有明确感染灶或高度怀疑感染，体温>38 ℃或<36 ℃，心率(HR)>90 次/min，白细胞>12×109/L或<4×109/L或幼细胞>10%；重症肺炎为需机械通气，48 h内肺部浸润增大50%，双肺或多叶受累，呼吸频率<30 次/min；重症胰腺炎为急性上腹痛，腹膜刺激征，血尿或腹水胰淀粉酶升高，可见胰腺炎症、坏死改变。2)确诊为感染性休克，即在1)基础上伴发全身炎症反应综合征，收缩压<90 mm Hg或较原基础值下降幅度超过40 mm Hg，血压需依赖输液或药物维持，有组织灌注不良及急性神志障碍。3)临床各项诊治资料、随访资料完善。排除标准：1)脓毒血症但未出现休克症状者；2)确诊慢性尿毒症或入院后24 h死亡或出院者；3)合并严重的肝硬化、晚期肿瘤、凝血异常者；4)6个月内有应激性溃疡史、严重颅脑损伤者；5)自身免疫性疾病及恶性肿瘤者；6)对乌司他丁、血必净等相关治疗药物过敏者。两组性别、年龄及基础疾病等各项基线资料数据比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组基线资料数据比较比较

1.2 治疗方法

1)常规治疗：所有患者入院后给予吸氧、辅助通气、止咳化痰、维持水电解质与酸碱平衡、适量糖皮质激素等对症支持治疗，同时，根据痰或血培养结果给予合适的抗生素干预。2)对照组：在常规治疗基础上，对照组患者给予30 mL血必净(国药准字Z20040033，天津红日药业股份有限公司)+10 mL 0.9% NaCl溶液静脉滴注，1 次/d，连续治疗7 d；3)治疗组：在常规治疗基础上，治疗组患者给予200 000 U乌司他丁(国药准字H19990134，广东天普生化医药股份有限公司)+100 mL 5%葡萄糖溶液静脉滴注，2 次/d，连续治疗7 d，联合30 mL血必净(国药准字Z20040033，天津红日药业股份有限公司)+10 mL 0.9% NaCl溶液静脉滴注，1 次/d，连续治疗7 d。

1.3 观察指标

1)治疗过程中密切监测所有患者生命指标，获取治疗前后血流动力学监测指标变化情况，包括HR、平均动脉压(MAP)及氧合指数(PO2/FIO2)。2)治疗前后采集所有患者空腹静脉血4 mL，3 000 r/min，离心半径15 cm，离心10 min，取上层血清，以自动生化分析仪(强生有限公司)、双抗体夹心酶联免疫吸附试验(试剂盒来自上海德灵诊断产品有限公司)测定血清致炎因子白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α水平。3)治疗前后另采集所有患者空腹静脉血5 mL，抗凝，采用流式细胞仪检测外周血T淋巴细胞亚群变化，包括CD4+、CD3+及NK细胞水平，并计算CD4+/CD8+值。

1.4 病情综合评估

治疗前后分别采用脓毒症相关性器官功能衰竭评分(SOFA)[5]及急性生理与慢性健康状况(APACHE II)[6]评分，评估患者疾病严重程度。评分越高，多器官功能障碍或器官功能衰竭风险越高或程度越严重。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件分析和处理数据，定性资料采用率(%)表示，组间对比进行2检验；定量资料采用表示，组内治疗前后HR、MAP、PO2/FIO2，血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，T淋巴亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+细胞水平及SOFA、APACHE II评分对比采用配对t检验，而组间比较采用独立t值检验，检验水准α除特殊说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 两组血流动力学检测指标变化比较

两组治疗前血流动力学检测指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后HR明显下降，MAP、PO2/FIO2明显升高，且治疗组较对照组变化更明显(P<0.05)(表2)。

表2 两组血流动力学检测指标变化比较

2.2 两组治疗前后血清致炎因子水平比较

两组治疗前血清各项致炎因子指标水平接近，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后血清IL-6、IL-8、TNF-α较治疗前明显降低，且治疗组患者血清IL-6、IL-8、TNF-α降低较对照组更明显(P<0.05)(表3)。

表3 两组治疗前后血清致炎因子水平比较

2.3 两组治疗前后免疫功能变化比较

两组治疗前外周血T淋巴细胞亚群指标水平接近，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后T淋巴亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+细胞水平均明显升高，NK细胞明显降低，且治疗组T淋巴亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+细胞水平升高幅度及NK细胞水平降低幅度均明显高于对照组(P<0.05)(表4)。

表4 两组治疗前后免疫功能变化比较

2.4 两组治疗前后病情综合评估结果比较

两组治疗前SOFA评分和APACHE II评分接近，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后SOFA评分、APACHE II评分均明显降低，且治疗组SOFA评分、APACHE II评分明显低于对照组(P<0.05)(表5)。

表5 两组治疗前后病情综合评估结果比较分)

3 讨论

临床报道[7-8]认为，感染性休克患者广泛存在的血流动力学异常主要与其诱发的心肌功能损伤有关，尤其在经过液体复苏后，可出现外周血管阻力改变，HR明显增加及MAP、PO2/FIO2下降的情况；同时，感染性休克时，血管加压素、血管紧张素及内皮素的缩血管作用大幅降低，可导致血管呈现麻痹状态，加剧血流动力学的异常波动，故治疗期间完善血流动力学监测尤其重要。另一方面，感染性休克时，由于组织灌注不足和病原微生物等刺激，多种炎症因子和炎性介质通常呈现“瀑布式”生成和释放，并迅速浸润、扩散，如IL-6、IL-8、TNF-α、巨噬细胞、中性粒细胞等[9]。其中，IL-6除了具有毒性作用外，更多的是能够直接激活炎性细胞与血管内皮细胞，对机体炎性反应有催化与放大作用[10]；TNF-α为常见的单核促炎性因子，通常机体血液表达水平上升时，意味着血管通透性增加与炎性细胞被活化，故其被认为是诱导炎性反应的最初介质[11]。研究[12]指出，机体内组织低灌注状态、低氧供可进一步刺激炎症因子的释放而加重组织损害程度。此外，尤其值得关注的是，机体内分泌系统、免疫系统均直接参与了免疫应答，脓毒性休克时，T淋巴细胞亚群变化较为明显，如感染性休克患者机体炎症反应加重时，成熟的T淋巴细胞CD3+细胞迅速降低，继而细胞免疫功能下降；而CD4+作为诱导性T细胞/辅助性T细胞，能够通过细胞因子的表达调节机体免疫功能[13]；王丽丽等[14]总结指出，通常情况下，CD4+/CD8+比值过低时往往提示感染性休克患者处于免疫抑制状态。

本研究结果发现，与对照组相比，治疗组血流动力学指标(HR、MAP、PO2/FIO2)，血清炎症因子(IL-6、IL-8、TNF-α)及免疫功能指标(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞)改善效果较对照组更明显，进一步表明乌司他丁与血必净联合应用可有效促使感染性休克患者血流动力学稳定，缓解全身炎症反应，提高机体免疫功能，与国内李骅等[15]、王玲[16]的相关结论一致。具体分析可能原因为：作为一种广谱多种酶抑制剂，乌司他丁是从人尿液中提取的一种糖蛋白(由肝脏分泌，相对分子质量为67 000 Kb)，这种糖蛋白对中性粒细胞弹性蛋白酶、激肽释放酶、胰蛋白酶等的抑制作用明显，可阻断炎性细胞的激活及其与炎性因子之间的相互作用，从而减轻机体炎症程度[17]。同时，乌司他丁并不直接影响免疫系统的上游，相反，其经具有细胞毒性的酶(如拮抗水解蛋白酶、弹性蛋白酶、胰蛋白酶、髓过氧化物酶等)对免疫细胞提供直接保护。故有学者[18]指出，乌司他丁还可通过对免疫功能的调节起到抗炎作用。聂文龙等[19]的基础实验发现，给予乌司他丁注射液干预后，晚期脓毒症大鼠脾脏中叉头状转录因子3、维甲酸相关性孤核受体γt mRNA的表达水平明显降低，外周血中CD4+CD25+Treg/Th17细胞比值、Treg/Th17比值亦明显降低，由此认为乌司他丁能有效减轻晚期脓毒症大鼠过度的炎症反应和免疫抑制。田勇刚等[20]的临床研究则证实，乌司他丁能够降低重症脓毒症患者细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α表达水平，从而发挥缓解炎性反应的作用。同时配合具有活血化瘀、清热凉血、溃散毒邪功效的复方中药制剂血必净治疗，可进一步保护感染性休克患者血管内皮功能，调节免疫、改善微循环及抑制体内多种炎性介质的释放[21]。因此，本研究治疗组SOFA评分、APACHE II评分明显低于对照组，表明乌司他丁和血必净联合应用可有效改善感染性休克的临床治疗效果。且在本研究过程中，治疗组全部患者治疗中未出现乌司他丁和血必净有关的严重不良反应，说明常规剂量治疗安全性高。

本研究入选的感染性休克患者基础疾病种类较多，涉及脓毒血症、重症肺炎、重症胰腺炎，且病情危重，变化迅速，常规治疗难以统一，因此研究结果可能受基础疾病进展情况、常规治疗的影响，且多数患者仍在随访中，相关结论仍需进一步排除相关干扰因素证实，患者的预后情况需后期补充报道。

综上所述，乌司他丁和血必净联合应用可有效改善感染性休克的临床治疗效果，安全性较高。