脑梗死患者认知功能障碍与血清胱抑素C、血尿酸水平的相关性分析*

丁 娜，张志军

郑州人民医院 神经内科 (郑州 450000)

脑梗死又称缺血性脑卒中(cerebral apoplexy)，由于多种因素导致脑部血液供应障碍,并发生不可逆损害，导致脑组织缺血、坏死。近年来，其发生率逐年上升，且趋于年轻化，流行病学资料[1]显示脑卒中占全部脑血管病的67.5%。我们知道脑血管疾病，尤其是脑卒中是引发认知功能障碍(cognitive impairment，CI)的危险因素，脑梗死后引发的认知功能障碍属于血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)，发病较为隐匿，尤其轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)有时仅有记忆力的轻度下降，语言、注意力和空间视觉力的轻度改变等症状，临床中很难被注意、被检测到[2-3]。

血尿酸(uric acid，UA)是核酸分解的最终产物，约80%是内源性的。研究[4]表明高尿酸血症与动脉粥样硬化、肥胖、高脂血症、2型糖尿病、代谢紊乱、高血压等疾病密切相关，并且血UA与缺血性卒中的关系越来越引起重视。血清胱抑素C(cystatin C，CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员，在体内主要通过抑制内源性半胱氨酸蛋白酶活性发挥作用。近年来，研究[5]显示血清CysC可能是脑梗塞独立的危险因素。有关脑梗死后认知功能障碍患者血清CysC和血UA水平变化的研究较少，本研究旨在观察脑梗死后发生认识功能障碍者与未发生认知障碍患者体内血清CysC和血UA的水平变化，积极寻找脑梗死后认知功能障碍的预测因子。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取郑州人民医院2016年1月至2018年1月收治的155例脑梗死患者，其中男98人，女57人，平均年龄(62±3.0)岁。155例脑梗死患者中初发脑梗死93人，再发脑梗死62人；采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)，对注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目进行评分，总分30分，评分<26分视为存在认识功能障碍，评分≥26分视为正常。依据MoCA评分，分为认知障碍组(CI组)93人(占60%，初发脑梗死52人，再发脑梗死41人),其中男61人，女32人，平均年龄(65±6.0)岁；非认知障碍组(non-CI组)62人(占40%，初发脑梗死41人，再发脑梗死21人)，男37人，女25人，平均年龄(64±4.9)岁；同期采用随机数字表法选取健康体检中心正常人75人作为正常对照组(Con组)，其中男54人，女21人，平均年龄(64±5.3)岁。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：1)年龄>18周岁；2)所有脑梗死患者均通过本院CT或MRI证实存在脑梗死证据，且诊断符合世界卫生组织关于缺血性脑卒中的诊断标准[6]，采用鉴别量表，排除其他因素所致的认知功能障碍；3)无严重的心、肺、肾、肝等功能损害；4)有完整的病史资料和详细的实验室检查结果者；5)所有研究对象均签署知情同意书。本研究通过本院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均对研究项目知情同意。排除标准： 1)妊娠及哺乳期患者；2)合并有严重疾病如心脏、脑及肝肾功能疾病者；3)脑梗死前已然存在的、既往有精神分裂症、严重焦虑抑郁症等精神疾病史患者；4)心源性脑梗死或其他原因的脑梗死；5)未签署知情同意书者；6)临床资料不全者。

1.3 研究方法

155例脑梗死患者起病2周时采用MoCA量表，评判是否存在认知功能障碍。脑梗死患者发病1周内以及同期Con组健康人空腹状态下抽取静脉血，分离血清并保存，用于检测血清CysC和血UA。同时收集并记录患者基础资料和实验室检测指标结果。

1.4 观察指标

早晨空腹状态下抽取上述3组研究对象静脉血3 mL，静置2 h后，3 000 r/min，离心半径10 cm,离心10 min，分离血清，-80 ℃保存备用。所有标本收集齐后同时复溶检测，采用电化学发光法检测血清CysC和血UA，试剂为Roche公司血清CysC和血UA试剂盒，检验仪器为美国Roche公司全自动生化分析仪。1) 血清CysC的参考范围为0.55～1.05 mg/mL，血UA的参考范围为155～428 μm/mL；2) 研究对象的基本资料如：年龄、性别、体重指数(BMI)、教育史、饮酒史、吸烟史和既往史(如糖尿病、高血压、冠心病等基础疾病)；3)一般实验室指标如血糖(3.88～6.11 mmol/L)、糖化血红蛋白(4%～6.5%)、C-反应蛋白(CPR，1～10 mg/L)、血清总胆固醇(TC，2.33～5.17 mmol/L)、血甘油三酯(TG，0～1.7 mmol/L)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL，1.2～1.68 mmol/L)、低密度脂蛋白(LDL，1.9～3.12 mmol/L)等指标。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 3组研究对象基线资料比较

3组间年龄、性别比及受教育年限比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；而CI组和non-CI组间性别比较，差异具有统计学意义(P=0.03)，CI组男性患者较多，提示男性脑梗死患者可能更容易发生认识功能障碍(表1)。

表1 3组研究对象基线资料比较

2.2 CI组、non-CI组病史资料和一般实验室指标比较

CI组患者病史稍长(P=0.013),饮酒、糖尿病和冠心病所占比例较non-CI组明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组在脉压、吸烟史、高血压病史等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。CI组血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白等指标与non-CI组比较，差异无统计学意义(P>0.05)； Con组糖化血红蛋白、C反应蛋白、血清CysC和血UA水平较non-Con组相比明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)(表2～3)。

表2 CI组和non-CI组病史资料比较

表3 CI组与non-CI组一般实验室指标间比较

2.3 血清CysC、血UA与其他指标间的相关性

155例脑梗患者血清CysC和血UA与蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分呈负相关(r=-0.65、-0.76)，与血清总胆固醇、C反应蛋白呈正相关，且差异具有统计学意义(P<0.05)

(表4)。

表4 血清CysC、血UA与其他指标间的相关性

3 讨论

脑梗死后认知障碍的发病机制之一是血管源性危险因素、脑血管损伤和遗传因素三者之间相互作用的结果[7-8]。因此，再发脑梗后发生认知功能障碍较初发脑梗死高。

有研究[9-11]表明高血压、糖尿病、高血脂对认知功能障碍有影响，长期高血压、高血糖及高血脂可以导致动脉粥样硬化，对脑血管的毒性作用，与激活凋亡相关蛋白引起神经细胞损伤，导致认知功能障碍有关。国内袁俊亮等[12]报道高龄、糖尿病、高血压、高血脂是脑梗死后引发认知功能障碍的危险因素，而本研究结果提示糖尿病、冠心病可导致脑梗死后认知功能障碍增加，且CI组糖化血红蛋白较non-CI组明显升高，提示脑梗死后认知功能障碍患者远期血糖控制欠佳，积极纠正血糖意义重大；而高血压病史、血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白等指标两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。许莉等[13]研究结果显示吸烟、饮酒对脑梗死后认知功能障碍患者均有影响，而本研究结果显示饮酒对脑梗死后认知功能障碍有影响，而吸烟的影响在CI组和non-CI组间差异无统计学意义(P>0.05)。综上，及时发现并积极纠正、干预上述危险因素，是脑梗后认知障碍治疗的重中之重。

血清CysC是一种相对分子量较小的碱性分泌蛋白质，可以结合半胱氨酸蛋白酶，从而抑制半胱氨酸蛋白酶类尤其是溶酶体内组织蛋白酶的活性，调节细胞内外蛋白水解水平，是重要的内源性组织蛋白，一直以来被用来评估肾小球滤过率。近年来有资料[14-15]显示血清CysC与动脉粥样硬化、心血管疾病的发生发展有关，动脉损伤时，细胞炎性因子释放增加，使得组织内的蛋白过度表达，血清CysC升高，进一步发展可引发认知功能障碍。血UA是体内核酸和嘌呤碱的最终代谢产物，是人体内天然的抗氧化剂和自由基清除剂，但在一些情况下又具有促氧化的作用。近年来，由于饮食习惯的改变等外源性因素，高尿酸血症患者明显增加，高尿酸能导致微炎症状态、微血管病变等，通过抑制一氧化氮，损害心脑血管的舒张功能，还能刺激炎症介质的产生，加重氧化应激反应[16]。本研究结果显示CI组患者血清CysC和血UA水平较non-CI组明显升高(P=0.024、0.015)，与蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分呈负相关，与血清总胆固醇、C反应蛋白呈正相关(P<0.05)，实验结果与以上研究理论一致。

综上所述，血清胱抑素C和血尿酸可能通过参与脑梗死后炎症反应，诱发加重认知功能障碍，可作为脑梗后认知功能障碍的预测因子。但本研究也存在局限性，研究对象较少，再发和初发脑梗死患者例数相差较多，未观察再发与初发脑梗死患者血清胱抑素C和血尿酸的水平变化等，需更进一步的研究，继续对CI组和non-CI组患者进行长期随访。