晚期下咽癌非手术治疗进展

樊佳敏 温树信

下咽癌恶性程度高，是治疗上最具挑战性的头颈部恶性肿瘤之一，且迄今仍是预后最差的头颈部恶性肿瘤之一，5年总生存率仅15%～45%[1]，其生存率和手术治疗的喉功能保留率均明显低于同分期的喉癌[2]。研究发现，出现症状后就诊的下咽癌患者中，超过70%的患者为晚期[3]，且60%发生了同侧淋巴结转移，多达40%的患者并发隐匿性淋巴结转移[4]。目前，手术仍然是下咽癌治疗的主要手段。然而随着放化疗等技术的不断更新发展，晚期下咽癌临床治疗研究已逐渐转向保存喉功能效果较好的非手术疗法[2,5]，国内外大量研究表明非手术疗法有助于提高生存率。从美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)(www.nccn.org)不断更新的头颈肿瘤诊疗指南中也可看出非手术治疗方法在晚期下咽癌治疗中所占比重越来越大。本文就非手术治疗方法在晚期下咽癌治疗中的应用进展进行综述。

1 放射治疗

放射治疗(radiation therapy，RT)是头颈部肿瘤除手术之外的另一根治及延长生存期的主要手段[6，7]。根据放射源放置位置可分为远距离放疗及近距离放疗[8]，远距离放疗为放射源发出的射线通过体外某一固定距离的空间，并经过人体正常组织及邻近器官照射到人体的某一病变部位的放射治疗方式，又称外放疗。近距离放疗也称作内放疗，即将放射源放置于需要治疗的部位内部或附近。早期下咽癌的首选治疗方案可为单独放疗，但晚期下咽癌单独放疗的生存率较低，常与手术、化疗及同步放化疗等方法联合使用，这可明显提高患者的生存率[2]。

在晚期下咽癌的治疗中普遍应用的放疗方法为外放疗，目前下咽癌外科及综合治疗专家共识[9]推荐使用调强适形放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技术治疗下咽癌，IMRT属于外放疗，也是三维适形放疗的一种，但该共识未推荐IMRT的具体用量。IMRT即强度可调的适形放射治疗，可使高剂量区剂量分布的形状在三维方向上与靶区的形状相一致，并可使照射野内剂量强度按一定要求进行调节，从而优化配置照射野内各线束的权重，同时能够减少靶区周围正常组织的照射剂量[10,11]。而一般所说的常规放疗通常指二维放疗，包括单野照射、两野对穿照射、两野交角照射及相邻野照射，该放疗不能把放射线局限在肿瘤区内，靶区受照射的同时周围正常组织也受到大剂量的辐射，因此其单次照射剂量不高，对肿瘤局部控制能力差[9]。蒋勤娟等[12]比较了常规放疗与IMRT(下咽肿瘤区2.2 Gy/次，共69.6 Gy，阳性淋巴结2.0 Gy/次，共66 Gy，双颈部高危淋巴结引流区66 Gy/33次，双颈部低危淋巴结引流区50.4 Gy/28次)治疗局部晚期下咽癌的疗效，6个月后常规放疗组与IMRT组的疾病控制率(疾病控制率=显效率+有效率，显效为肿瘤面积缩小>50%,有效为肿瘤面积缩小>30%)分别为76.5%及90.9%，IMRT组患者疾病控制率明显优于常规组。Tai等[13]比较常规放疗与IMRT治疗局部晚期下咽癌的疗效，2年总生存率、无瘤生存率IMRT(下咽肿瘤区2.0 Gy/次，共64 Gy，高危淋巴结区1.8 Gy/次，共59.4 Gy)组分别为80%、80%，常规放疗组分别为63%、50%，可见IMRT组的生存率更高；且IMRT组的黏膜与皮肤3度以上毒性反应的发生率明显低于常规放疗组。

放射性粒子治疗为内放疗方法的一种，已被一些研究证明其是治疗部分头颈部恶性肿瘤可靠及有效的方法[8，14]。放射性粒子源通过发出持续低能量的γ射线起作用，其优点为：①微创性；②剂量分布可精确预测；③连续照射增加了细胞周期易损阶段损伤恶性细胞的可能性；④急性不良反应发生率低，且当接受过不止一次放疗的区域再发肿瘤时，这种内部放疗法仍能对其产生作用[15,16]。目前治疗头颈部鳞癌常用的放射性粒子为碘-125粒子。李磊等[17]对34例晚期下咽癌患者在CT引导下永久性地植入碘-125粒子(植入粒子的总活性范围为19.2～55.2毫居里，覆盖靶区90%的辐射剂量在90～158 Gy之间)治疗，结果显示，1、2和3年局部控制率分别为65.3%、28.6%和9.5%，1、2和3年总生存率分别为55.2%、20.3%和10.9%，26%和15%的患者分别经历了2、3级有害事件。提示该方法治疗晚期下咽癌的局部控制率、总生存率都较高，有害事件的发生率较低。虽然李磊等的研究显示出放射性碘-125粒子植入治疗晚期下咽癌具有安全、创伤小、方便、效果佳的优势，但其例数较少，证据不够充分。有研究认为相较于原发性下咽癌，碘-125粒子植入更适宜用来治疗下咽癌复发导致的转移癌，因颈部术腔较喉咽部术腔宽及平整，粒子的分布较均匀，可以基本达到三维治疗系统所要求的等剂量曲线[18]。目前下咽癌治疗专家共识中未推荐使用放射性粒子作为治疗手段，因而其在下咽癌中的疗效还需大量临床研究来验证。

另外，目前被国内外均认可的最前沿的放疗技术是粒子放疗，它包括质子和重离子射线，其优于光子放疗技术(常用的射线包括γ射线和X射线)[19]，NCCN头颈肿瘤指南[20]已将质子放疗列入可使用的放疗技术中，可以考虑用于因正常组织限制不能使用光子治疗时。但目前暂无其在下咽癌治疗中的临床研究报道。

2 诱导化疗

诱导化疗(induction chemotherapy，IC)指在手术前或放疗前先应用全身化疗，以达到缩小病灶、增加放疗敏感性、改善近期疗效、提高长期生存率等目的[21]，且可以降低局部区域及远处复发的风险[22]，但只可作为辅助治疗手段。根据肿瘤对诱导化疗的反应可以决定进一步的治疗方案，反应良好(肿瘤达到完全缓解或部分缓解)的可采用放疗或同步放化疗，反应不良(肿瘤未达部分缓解)的建议采用手术治疗[23,24]，从而更好地制定适合患者的治疗方案。

中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)2018版头颈肿瘤诊疗指南[25]推荐的下咽癌IC方案是多西他赛75 mg/m2(第1天)+顺铂75 mg/m2(第1天)+5-氟尿嘧啶750 mg/m2(第1～5天)(docetaxel+cisplatin+5-Fu，TPF)，每3周重复一次，连续3个周期。2019年最新版的NCCN头颈肿瘤指南[20]及下咽癌手术与综合治疗专家共识[7]推荐的IC首选方案也是TPF，但两者均未给出具体的用法及用量。

在晚期下咽癌治疗中，有研究表明IC联合放疗与手术后放疗具有同等的生存期，且前者喉保存率高于后者。李振东等[24]报告52例接受了2个周期(21天为1个周期)TPF[多西他赛75 mg/m2(第1天)+顺铂75mg/m2(第1天)+5-氟尿嘧啶750 mg/m2(第1～5天)]诱导化疗+放疗/同步放化疗/手术与40例接受手术+放疗/同步放化疗的晚期下咽癌患者的疗效，发现两组的3、5年生存率差异无统计学意义，且前者的保喉率要高于后者。吴文澜等[26]报告33例通过2个周期(21天为1个周期)的TPF(多西他赛40 mg/m2+顺铂75 mg/m2+5-Fu 500 mg/m2)诱导化疗后行手术及放疗的晚期下咽癌患者与13例手术后放疗的晚期下咽癌患者，发现前者的喉功能保存率(72.7%)显著高于后者(15.4%)。一项法国[27]的包含88例晚期梨状窝癌患者的研究也得出了IC治疗具有可接受的毒性、较高的喉保存率和较长的生存期的结论，该研究所采用的IC方案为TPF[多西他赛75 mg/m2、顺铂75 mg/m2(第1天)、5-氟尿嘧啶750 mg/m2(第1～5天)]。Clayman等[28]的研究发现诱导化疗失败后再行挽救性手术的晚期下咽癌患者的生存率并不低于直接行手术治疗患者的生存率。可见，TPF诱导化疗方案可在晚期下咽癌治疗中发挥重要作用。

3 同步放化疗

同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)是在放疗期间加用化疗，利用化疗药物可分布到全身各部位的优势，对原发和已转移的肿瘤细胞进行杀灭，达到放化疗协同灭瘤、提高疗效的目的。该方法作为晚期下咽癌的有效治疗方法，在过去的15年中得到了广泛的研究[29]。NCCN头颈肿瘤指南[30]建议CCRT中的化疗药物单用时首选大剂量的顺铂，几种化疗药物联合使用时首选顺铂/卡铂+5-Fu+西妥昔单抗，但均未给出具体用量。CSCO头颈肿瘤指南[25]推荐的化疗药物也为顺铂(未给出具体用量)，下咽癌手术及综合治疗专家共识[7]未推荐CCRT中所使用的化疗药物及具体用量。

米哲涛等[30]比较了CCRT与单纯放疗治疗晚期下咽癌患者的疗效，两组使用的放疗方法均为调强放疗，CCRT组使用的化疗药物为紫杉醇(40 mg/m2，静脉点滴，1次/周)，于放疗第2天开始使用，结果显示，CCRT组的3年生存率(61.5%)显著高于单纯放疗组(38.6%)，且CCRT组的2级及以上血液学不良反应、胃肠道反应的发生率也高于单纯放疗组。张丽等[31]也比较了CCRT与单独放疗治疗晚期下咽癌的疗效，两组放疗方法均采用IMRT，CCRT组化疗方法为5-Fu(0.5 g/天，第1～5天)联合奈达铂(20 mg/天，第1～5天)，于放疗第4周开始使用。结果显示，CCRT组的3年生存率、局部控制率分别为54.5%和59.1%，单纯放疗组分别为12.0%与40.0%，CCRT组的3年生存率及局部控制率均高于单纯放疗组，其急性毒性反应发生率也较单纯放疗组大。

可见，放疗的同时加化疗可以提高晚期下咽癌患者的生存率及局部控制率，但其副作用较大，且同步放化疗失败后行挽救性手术的术后并发症也较严重，大多数患者不能耐受。希望今后随着化学药物及放疗技术的不断发展，能扭转这些劣势。

4 生物靶向治疗

生物靶向治疗(targeted therapy)是以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，具有靶向性和细胞毒性低的特点。目前生物靶向治疗药物研究较多的是抗靶向表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)单克隆抗体类药物，如西妥昔单抗、尼妥珠单抗等，其抗肿瘤的主要作用机制包括：①细胞周期阻滞；②促凋亡；③抗肿瘤浸润与转移；④抗新生血管生成；⑤放化疗细胞毒增敏[32]。研究发现EGFR在超过42%的头颈鳞癌中表达，且可促进肿瘤生长和侵袭，并增加肿瘤对化疗药物和靶向药物的耐受性[33]。西妥昔单抗已被NCCN指南列为头颈肿瘤治疗的一线化疗药物之一，其既可用于同步疗法，也可用于序贯疗法。下咽癌手术及综合治疗专家共识[9]也指出放疗联合抗EGFR单抗较单纯放疗可明显改善下咽癌患者的生存率(未推荐具体药物)。

Dietz等[34]比较了诱导化疗后放疗与西妥昔单抗联合诱导化疗和放疗治疗173例晚期喉癌(无西妥昔单抗组44例，西妥昔单抗组42例)与下咽癌(无西妥昔单抗组41例，西妥昔单抗组46例)的疗效，在第1天依次给予多西他赛(75 mg/m2)和顺铂(75 mg/m2)，在第1～5天静脉注射5-Fu(750 mg/m2)，第4周和第8周再接受两次TPF周期治疗，随后在第11周开始放疗(IMRT，总剂量69.6 Gy)，两组的诱导化疗及放疗方法相同；但西妥昔单抗组的患者额外服用西妥昔单抗(第1天400 mg/m2，后每周250 mg/m2，总时间为16周，从第2轮诱导化疗开始使用)，结果显示，两组的2年总生存率及喉保留生存率无显著差异。Bonner等[35]比较了西妥昔单抗(开始放化疗前静脉输注400 mg/m2，然后每周250 mg/m2，分7次输完)联合放疗与单独放疗治疗晚期下咽癌和喉癌患者的疗效，结果显示，西妥昔单抗联合放疗组的2年局部控制率、生存率及喉保留率分别为36.9%、51.3%和87.9%，均高于单纯放疗组(分别为25.7%、48.3%和85.7%)。表明西妥昔单抗治疗能够提高晚期下咽癌患者的生存率及喉保留率。在晚期下咽癌的治疗中应用生物靶向治疗是可行的，但其非主流治疗手段，且关于西妥昔单抗用于治疗晚期下咽癌的临床研究多见于国外，国内此方面的研究较少，希望今后能开展研究。

5 小结及展望

综上所述，放疗、诱导化疗、同步放化疗、生物靶向疗法作为治疗晚期下咽癌的辅助治疗手段是可行的，且随着放疗技术的发展，单独使用放疗治疗晚期下咽癌的生存率较以前有所提高。非手术治疗技术的不断更新发展不但有助于晚期下咽癌患者生存率的提高，同时可提高喉保留率，利于患者言语及吞咽等功能的保留，改善患者的生存质量。目前，关于生物靶向治疗、免疫治疗放射性粒子植入术与粒子放疗治疗下咽癌的临床研究较少，有待进一步开展。

虽然以手术为主的治疗方法仍为晚期下咽癌的主要治疗手段，但临床医师在选择晚期下咽癌的治疗方案时可考虑使用非手术治疗的方法，其是导致未来晚期下咽癌治疗策略变化的主要因素。目前国内下咽癌诊疗指南中非手术治疗方法的具体用法尚不完善，未来需要更多的临床研究来进一步补充完善。