异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床效果及安全性研究

沈桂佳 谢敏华 陈升 刘申颖 梅鹏飞 蔡长春

【摘要】 目的：探討异甘草酸镁联合熊去氧胆酸（ursodesoxycholic acid， UDCA）治疗原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）的临床效果及安全性研究。方法：选取2017年1月-2018年12月在九江学院附属医院住院的PBC患者64例，按照随机数字表法分为病例组（32例）与对照组（32例）。对照组给予熊去氧胆酸，病例组给予熊去氧胆酸+异甘草酸镁。比较两组临床疗效、治疗前后肝功能指标及免疫指标。结果：病例组治疗总有效率96.78%高于对照组78.12%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（alanine aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyltranspetidase，γ-GGT）、IgG、IgA、IgM水平均明显低于治疗前（P<0.05）。治疗后，病例组ALT、AST、TBIL、γ-GGT、IgG、IgA、IgM水平均明显优于对照组（P<0.05）。结论：异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床效果显著，能明显改善患者的肝功能和免疫指标，具有协同作用，安全性较好，值得临床推广。

【关键词】 异甘草酸镁 熊去氧胆酸 原发性胆汁性肝硬化

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of Magnesium Isoglycyrrhizinate combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. Method： A total of 64 patients with primary biliary cirrhosis hospitalized in the Affiliated Hospital of Jiujiang University from January 2017 to December 2018 were selected. According to the random number table method， they were divided into case group （32 cases） and control group （32 cases）. The control group was treated with Ursodeoxycholic Acid and the case group was treated with Ursodeoxycholic Acid + Magnesium Isoglycyrrhizinate. The clinical efficacy， liver function and immune indexes before and after treatment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the case group （96.78%） was higher than that of the control group （78.12%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of alanine aminotransferase （ALT）， alanine aminotransferase （AST）， alkaline phosphatase （ALP）， total bilirubin （TBIL）， γ-glutamyltranspetidase， （γ-GGT） ， the leves of IgG， IgA， IgM in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. After treatment， ALT， AST， TBIL， γ-GGT， IgG， IgA， IgM in case group were better than those in control group （P<0.05）. Conclusion： Magnesium Isoglycyrrhizinate combined with Ursodeoxycholic Acid in the treatment of primary biliary cirrhosis has a significant clinical effect， can significantly improve the liver function and immune indicators of patients， has a synergistic effect， good safety， and is worthy of clinical promotion.

[Key words] Magnesium Isoglycyrrhizinate Ursodeoxycholic Acid Primary biliary cirrhosis

First-authors address： Affiliated Hospital of Jiujiang University， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.012

原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，其发病机制上不明确，主要的病理特征是肝内小胆管慢性非化脓性破坏、胆汁淤积和肝纤维化[1-2]。有研究提示，在肝硬化引起的病死率中，PBC占0.6%～2%[3]。熊去氧胆酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）是目前唯一认可的治疗有效的药物，但UDCA单独使用时对部分患者治疗效果欠佳[4]。本研究采用異甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化，探讨其临床疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2018年12月在九江学院附属医院住院的PBC患者64例，纳入标准：符合2009年美国和欧洲肝脏病协会制订PBC诊断指南，以下3项诊断标准中具备2项就可诊断PBC。（1）以ALP升高;（2）AMA阳性;（3）肝脏组织学提示非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏[5]。排除标准：原发性硬化性胆管炎、酒精性肝炎等疾病;心脑肾等严重器官病变。按随机数字表法分为病例组与对照组，每组32例。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组均给予常规对症支持治疗，对照组给予熊去氧胆酸（生产厂家：Losan Pharma GmbH，批准文号：进口注册证号H20100502，规格：0.25 g）0.25 g，口服，3次/d。病例组在对照组基础上给予异甘草酸镁注射液（生产厂家：江苏正大天晴制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20051942，规格：50 mg）150 mg+10%葡萄糖注射液250 mL，静脉滴注，1次/d。连续治疗4周，观察两组临床症状、肝功能及免疫指标的变化。

1.3 观察指标与判定标准 比较两组临床疗效。临床症状：乏力、黄疸、纳差、皮肤瘙痒、肝区不适等。显效：治疗后患者临床症状明显缓解，肝功能指标恢复正常;有效：治疗后患者临床症状有所缓解，肝功能指标明显好转，较治疗前下降50%以上;无效：治疗后临床症状无明显变化，肝功能指标改善不明显或较前恶化[6-7]。总有效=显效+有效。比较两组肝功能指标与免疫指标。肝功能指标：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（alanine aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyltranspetidase，γ-GGT）。免疫指标：IgG、IgA、IgM。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 病例组男6例，女26例;年龄21～73岁，平均（43.25±8.47）岁;病程5.5～12.8年;平均（7.52±2.24）年。对照组男7例，女25例;年龄24～75岁，平均（44.16±9.25）岁;病程4.8～11.7年;平均（7.12±2.14）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 病例组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（字2=5.143，P=0.023），见表1。

2.3 两组治疗前后肝功能指标比较 治疗前，两组各项肝功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组ALT、AST、ALP、TBIL、γ-GGT水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;病例组治疗后ALT、AST、ALP、TBIL、γ-GGT水平均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组治疗前后免疫指标比较 治疗前，两组各项免疫指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组IgG、IgA、IgM水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;病例组治疗后IgG、IgA、IgM水平均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

PBC是一种自身免疫性疾病，主要以慢性进行性胆汁淤积为主。目前其发病机制尚不清楚，主要的病理特征是肝内小胆管的慢性非化脓性破坏、胆汁淤积和肝纤维化。本病好发于欧美国家，Boonstra等[8]研究显示，1980-2011年，全球PBC发病率为每年（0.33～5.80）/10万人。2010年，我国一项广东流行调查研究显示，我国南方PBC发病率为49.2/10万人[9]。流行病学调查显示，环境、自身免疫、基因等因素与PBC密切相关，环境中吸烟、饮酒、感染等因素会诱导PBC的发生，并且近几年PBC的发病率有上升的趋势[10-11]。

UDCA是一种亲水性的胆汁酸，亦是目前唯一认可治疗PBC有效的药物。可以明显改善PBC患者的肝功能，减少并发症，提高生活质量[12]。UDCA主要通过亲水性的细胞毒作用，促进肝细胞的分泌，再者，PBC可抗氧化应激、保护肝功能与调节免疫[13]。UDCA还可抑制T淋巴细胞的活性，减少活性氧自由基的形成，达到修复肝脏功能的作用[14]。金立慧[15]研究指出，使用UDCA联合免疫抑制剂可明显改善PBC患者的肝脏生物化学指标及免疫指标。

异甘草酸镁（天晴甘美）是甘草酸制剂的第四代产品，为国家一类新药，其有效成分是高纯度单一18-α异构体甘草酸，是一种肝细胞保护剂[16-17]。可以稳定肝细胞膜，降低炎症反应，促进肝细胞的增殖与自我修复以及改善肝纤维化等功效[18-19]。一项双盲实验研究表明，异甘草酸镁注射液对慢性肝炎、药物性肝损害等慢性肝脏疾病具有良好的治疗疗效[20]。异甘草酸镁有助于改善患者肝功能和肝纤维化程度，安全性高。于吉峰[21]研究提示，异甘草酸镁和熊去氧胆酸联用治疗原发性胆汁性肝硬化的临床疗效显著，有助于临床推广。

本研究对比治疗前后临床疗效、肝功能指标及免疫指标变化来探讨异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床疗效及安全性，结果表明：病例组治疗总有效率（96.78%）高于对照组（78.12%），差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后，两组ALT、AST、ALP、TBIL、γ-GGT、IgG、IgA、IgM水平均明显低于治疗前（P<0.05）;病例组治疗后肝功能与免疫指标明显优于对照组（P<0.05）。表明异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治療原发性胆汁性肝硬化具有良好的临床疗效。

综上所述，异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床疗效显著，能明显改善患者的肝功能和免疫指标，具有协同作用，安全性较好，值得临床推广。

参考文献

[1]郭锐，覃进.随机对照试验研究熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化患者的疗效及安全性[J].实用肝脏病杂志，2017，20（1）：109-110.

[2]庞月梅.复方鳖甲软肝片联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化临床研究[J].航空航天医学杂志，2017，28（5）：592-593.

[3]何晓霞，陈晶，韩者艺.熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化应答标准及预后模型[J].胃肠病学和肝病学杂志，2017，26（4）：472-475.

[4]刘扬河，龙登毅，陈建军.清营活血汤治疗原发性胆汁性肝硬化肝胆湿热型的疗效及对外周血Th17/Treg平衡的影响[J].现代中西医结合杂志，2018，27（21）：2356-2359.

[5] Lindor K D，Gershwin M E，Poupon R，et al.Primary biliary cirrhosis[J].Hepatology，2009，50（1）：291-308.

[6]刘蒲芳，马砚博.当归芍药汤联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化疗效及对血清CA125、GP73、AFP-L3水平的影响[J].现代中西医结合杂志，2018，27（24）：52-55.

[7]刘复娜，刘江奎，沈毅慧.泼尼松龙联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化患者疗效初步研究[J].实用肝脏病杂志，2017，20（4）：443-446.

[8] Boonstra K，Beuers U，Ponsioen C Y.Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis：a systematic review[J].J Hepatol，2012，56（5）：1181-1188.

[9]陈小君，宋洋.UDCA联合维生素D治疗原发性胆汁性肝硬化患者外周血T细胞亚群变化及其对疗效的影响[J].实用肝脏病杂志，2018，21（1）：80-83.

[10]刘香漫，徐芸，保洁，等.熊去氧胆酸联合糖皮质激素治疗原发性胆汁性肝硬化伴自身免疫性肝炎特征的疗效观察[J].世界华人消化杂志，2017，25（5）：456-462.

[11]王芳，袁东红，薛顺和.肝纤维化进展预测经熊去氧胆酸治疗的原发性胆汁性肝硬化患者的长期预后[J/OL].中国肝脏病杂志（电子版），2017，9（2）：41-45.

[12]方亮，陈颖，陈会，等.泼尼松联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化伴免疫性肝炎的疗效观察[J].中国医院用药评价与分析，2018，18（5）：54-58.

[13]刘昌，谢汝莹，杨扬，等.熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化临床疗效的Meta分析[J/OL].中华肝脏外科手术学电子杂志，2017，6（4）：320-323.

[14]张晓梅.熊去氧胆酸单药治疗原发性胆汁性肝硬化肝炎重叠综合征的临床研究[J].现代消化及介入诊疗，2017，22（4）：487-489.

[15]金立慧.熊去氧胆酸与免疫抑制剂联合治疗自身免疫性肝炎合并原发性胆汁性肝硬化的研究[J].现代消化及介入诊疗，2019，24（2）：190-193.

[16]刘翔.当归芍药散联合异甘草酸镁治疗原发性胆汁性肝硬化的疗效观察及对血清MMP2、MMP9、VEGF水平的影响[J].中国中西医结合消化杂志，2018，26（6）：524-528，534.

[17] Qu Y，Chen W H，Zong L，et al.18α-Glycyrrhizin induces apoptosis and suppresses activation of rat hepatic stellate cells[J].Med Sci Monit，2012，18（1）：24-32.

[18]黄福林，林佐光，罗立才，等.异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽治疗酒精性肝硬化的临床疗效观察[J].临床医学，2017，37（3）：36-38.

[19]郑金萍，赵英，张伯鹏.异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床研究[J].世界中医药，2017，12（2）：289-292.

[20]王烨，杨周，聂莹莹，等.异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗自身免疫性肝炎及原发性胆汁性肝硬化的临床观察[J].生物技术世界，2015，14（5）：58.

[21]于吉峰.异甘草酸镁和熊去氧胆酸联用治疗原发性胆汁性肝硬化的临床效果研究[J].临床医药文献杂志，2019，6（2）：128-129.

（收稿日期：2019-05-14） （本文编辑：田婧）