基于“气道神经源性炎症-TRP通路”探讨慢性咳嗽发病机制及中医治疗*

马建岭，王丽云，季 坤，李扭扭，董尚娟，史利卿

（北京中医药大学东方医院，北京 100078）

咳嗽为临床常见，在国内专科门诊中，慢性咳嗽患者约占三分之一以上，咳嗽病因复杂且涉及面广，特别是胸部影像检查无明显异常的慢性咳嗽，因病因难以确定，误诊误治率高，不但经常反复进行各种检查，而且不少患者长期大量使用抗菌药物和镇咳药物，收效甚微并产生诸多不良反应，给其工作、生活甚至心理上带来严重困扰，因此慢性咳嗽已成为目前研究热点之一，受到学术界关注，国外相继制定了相关指南[1-5]，中国亦于2005年结合本国国情及相关研究结果，发布第一部诊疗指南，目前最新版本为2015版，认为咳嗽高敏感性是其重要的病理生理机制，中医药治疗因为其独特的疗效受到重视，并首次写入该指南[6]，笔者现结合目前研究进展将中医药治疗慢性咳嗽的机制简要探讨如下。

1 慢性咳嗽的发病机制研究进展

慢性咳嗽通常是指病程时间超过8周的咳嗽，临床上胸部X线片无明显异常的慢性咳嗽很常见，其机理研究多从炎症因素、神经因素以及气道上皮的局部损伤等方面开展[7]，然而目前越来越多的研究表明，咳嗽高敏感性是其重要的病理生理机制，各种内外因导致的气道神经源性炎症是其发病的重要机制。

对于气道神经源性炎症的研究，Barnes[8]首次提出轴索反射机制学说，当气道上皮受到损伤时，感觉神经元末梢暴露，受到理化刺激后，通过轴反射或背根反射刺激感觉神经元释放多种神经肽，作用于效应细胞上的相应受体，导致微血管渗透性增加及细胞内液体渗出，使支气管收缩，以及趋化和激活炎症细胞，释放炎症介质等，从而促进气道炎症反应的发生和发展，这种由于轴索反射释放神经肽引起的炎症，称为气道神经源性炎症，与传统的炎症反应机制不同，神经源性炎症反应因为有感觉神经纤维的参与，故较传统的炎症反应能更早诱发炎症瀑布的发生。目前研究已经证实，气道神经源性炎症是引起咳嗽敏感性增高的重要机制，其持续存在是导致慢性持续咳嗽的一个十分重要的原因[9-10]。

气道神经源性炎症的发生包括如下4个要素：特定的激活因素、感觉神经元的活化及信号传递、神经肽释放和轴索神经反射[11]。其中感觉神经元的活化及信号传递处于中间调控的关键位置，其通过感觉神经元纤维膜上镶嵌的特定受体起作用，这种受体属于配子闸门非选择性阳离子通道，接触上述激活因素时，受体蛋白质构象发生变化，离子通道处于激活开启状态，胞外阳离子（主要是Ca2+）进入细胞内，形成Ca2+内流。多项研究证明，这类特定受体膜蛋白很可能就是瞬时受体电位阳离子通道蛋白家族（TRP）通道蛋白家族中的某些亚型，它们会接受外源或内源物质刺激，产生各种神经肽，继而出现局部组织血管扩张和通透性增加、炎性细胞渗出、黏膜充血水肿、支气管收缩等神经源性炎症现象[12]。

TRPA1、TRPV1是TRP中研究最为透彻的成员中的2个，2003年Story等在小鼠背根神经节、三叉神经节中首次发现TRPA1，97%的TRPA1与TRPV1是共表达的，主要分布于哺乳动物的感觉神经纤维，如背根神经节的迷走神经和感觉神经纤维，尤其是无髓鞘的C纤维，被认为在咳嗽反射中起着重要的作用，其控制P物质、NKA、CGRP的释放，诱发神经源性炎症，导致气道敏感性升高[13-14]。

近几年来越来越多的文献报导TRPAl/TRPV1在许多肺部疾病中气道内有高表达，在慢性咳嗽发病机制中发挥重要作用[15-17]，经丙烯醛、甲醛、氯气、辣椒素、异硫氰酸烯丙酯（芥末的主要成分）、肉桂醛、冷热刺激、柴油废气提取物等（与慢性气道高敏性咳嗽诱发加重因素极为相似）多种环境物理化学刺激物激活后，兴奋末梢感受器，通过轴突反射和背根反射，一方面阳离子内流，神经元去极化传递信息至咳嗽中枢，引起中枢反射，通过胆碱能神经通路导致支气管收缩、黏液大量分泌，并且伴随有气管异物感和咳嗽[18]；另一方面激活引起大量Ca2+内流导致神经肽如P物质（SP）、降钙素基因相关肤（CGMP）的释放，这些神经肽可以作用于气道平滑肌细胞、胆碱能神经节、黏液腺等，引起平滑肌收缩，血管通透性增加，上皮水肿和黏液分泌增多等等，从而形成神经源性炎症[19]。TRPA1选择性的抑制剂GRC17536，可以明显抑制豚鼠细胞Ca2+内流进而减少慢性咳嗽症状[20]。

免疫组化结果显示在C纤维同一轴突内TRPVl常与神经肽（如 SP、NKA、NKB、CGRP）共存，当TRPVl被激活，C纤维产生动作电位并释放SP、CGRP、NKA和NKB等，神经肽与分布在气道平滑肌、血管平滑肌、炎症细胞、黏液腺体上的受体结合后可产生一系列炎症反应，主要引起血浆渗出、支气管痉挛收缩[21]。NGF亦可通过增加神经元细胞膜离子通道数量，降低TRPV1活化的阈值，并通过激活Ras-MARK通路上调TRPV1的表达[22]。这些研究证明TRPA1/TRPVl通道与NGF及SP等神经肽存在复杂的相互作用机制，共同促进炎症尤其是神经源性炎症的发生和发展，行成“外源性刺激物-TRPA1/TRPVl活化-感觉神经元Ca2+内流-神经肽释放-气道神经源性炎症”分子信号传递过程，是慢性咳嗽气道敏感性增高的重要机制。

2 慢性咳嗽的中西医治疗—殊途同归

1981年Irwin等[1]首先提出了基于咳嗽反射的解剖学诊断程序，后来不断完善，形成慢性咳嗽的病因治疗方法，中国最新指南认为目前慢性咳嗽以咳嗽变异性哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征（UACS）、胃食管返流性咳嗽（GERC）、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）、变应性咳嗽（AC）、咳嗽高敏综合征（CHS）等为主，约占慢性咳嗽病因的70%～95%。

2.1 慢性咳嗽常见疾病的西医治疗

2.1.1 UACS/PNDS UACS/PNDS是引起慢性咳嗽最常见病因之一，其基础疾病以鼻炎、鼻窦炎为主，可能还与咽喉部的疾病有关，如慢性咽喉炎、慢性扁桃体炎等，后者可能与喉咳嗽高敏感性有关，治疗主要以抗组胺药、糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂等抗炎药物，鼻窦炎者适当联用抗生素或者手术治疗。

2.1.2 CVA CVA是慢性咳嗽的最常见病因，国内多中心调查结果显示约占慢性咳嗽原因的三分之一，治疗原则与典型哮喘相同，吸入糖皮质激素和支气管扩张剂的复方制剂，亦可应用白三烯受体拮抗剂。

2.1.3 EB 约占慢性咳嗽病因的13%～22%，该类疾病对糖皮质激素治疗反应好，指南首选ICS治疗，建议持续应用8周以上。

2.1.4 GERC 属于胃食管反流病的一种特殊类型，是慢性咳嗽的常见原因，治疗包括调整生活方式、制酸药、促进胃动力药等，对于部分难治性胃食管反流或夜间酸反流的患者，加用H2受体拮抗剂能使部分得到改善。

2.1.5 AC 国内慢性咳嗽病因调查结果显示，AC亦是慢性咳嗽的常见病因，糖皮质激素或抗组胺药物治疗有效，建议吸入糖皮质激素治疗4周以上。

2.1.6 CHS 部分慢性咳嗽患者在进行了全面检查、治疗之后，病因仍无法明确，既往将这一类咳嗽归为不明原因慢性咳嗽，又称为特发性咳嗽，由于这些患者普遍存在咳嗽高敏感性，近年来提出一个新的诊断名词“咳嗽高敏综合征”，基于咳嗽高敏综合征的病理生理学特征，治疗以降低咳嗽敏感性为目的，但治疗选择有限，包括神经调节因子类等药物治疗及咳嗽抑制性理疗等非药物治疗[1]。

综上可见，目前慢性咳嗽的治疗，是基于咳嗽反射的病因分类进行治疗，主要围绕其基础发病机制“咳嗽高敏感性—气道炎症”进行，通过糖皮质激素、抗组胺药物、白三烯受体抑制剂等直接抗炎，或者制酸药、促进胃动力药等间接减少气道刺激，减轻气道炎症，降低咳嗽高敏感性，辅以影响咳嗽神经反射的镇咳药物或者祛痰药物。

2.2 咳嗽敏感性增高的中医治疗 中医对于咳嗽的认识渊远流长，很早就将咳嗽列为单独疾病之一，就其病因病机、辨证用药历来有诸多论述。从慢性咳嗽的临床症状分析来看，多表现为咳嗽敏感性增加症状，如刺激性干咳，多为阵发性，白天或夜间咳嗽，油烟、灰尘、冷空气、汽车尾气、讲话等容易诱发咳嗽，常伴有咽喉发痒，无痰或少量白黏痰，以及突发、突止、变化迅疾，反映了“风善行数变”“风性挛急”“无风不作痒”之风邪致病特点，应属于中医“风咳”范畴[23-24]，治疗多以祛风宣肺为主。

中医很早就有风咳论述，《礼记》即有“季夏行春令……国多风咳”的记载。东汉《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治第七》中也提到：“风舍于肺，其人则咳”，论述了风邪致咳的病机。隋代巢元方《诸病源候论》总结十种咳，首次提出了“风咳”病名，将“风咳”列于首位，“一曰风咳，欲语因咳，言不得竟是也”。唐代孙思邈的《备急千金要方》、王焘的《外台秘要》等医书皆继承此说。金代张从正《儒门事亲》中详细描述了风咳表现：“肺风之状……风乘肺者，日夜无度，汗出头痛，涎痰不利，非风咳之云乎”。元代危亦林《世医得效方大方脉杂医科》所载的“风痰嗽”，与风咳相当：“风痰嗽，直至嗽顿吐饮食痰物伏出尽，方少定”，描述了临床上常见的一种症状，咳嗽至呕吐才能停止。明代李梴在《医学入门杂病外感咳嗽》中说到：“风乘肺，咳则鼻塞声重，口干喉痒，语未竟而咳”，与《诸病源候论》所描述的症状论相同，并记载了风咳的重要症状之一：咽喉痒，具有“无风不作痒”“风胜则痒”的特点。

近年来相关研究日趋活跃，史锁芳[25]认为风燥伤肺是慢性咳嗽的常见演变病机之一，治以祛风达邪、宣肺通窍为主法，多有良效。晁恩祥[26]认为咳嗽变异型哮喘、感冒后咳嗽、变应性咳嗽、胃-食管反流性咳嗽均具有“风证”之表现，采用“祛风宣肺、缓急止咳利咽”的治法，效果较好。

综上，慢性咳嗽西医治疗以病因为主，虽然分类繁杂，但治疗主要围绕其发病机制，减轻气道炎症，影响咳嗽反射神经通路，降低咳嗽敏感性为主；中医治疗审症求因，以其咳嗽敏感性增加症状分析，符合风邪治病特点，治以祛风宣肺，疗效良好。可见慢性咳嗽的中西医治疗，用药虽异，核心理念却惊人相似，殊途同归。

3 慢性咳嗽风邪伏肺病机的提出及相关现代研究探讨

风咳理论逐渐发展，但早期多归为外感咳嗽，如《素问·咳论》中提到“皮毛先受邪气，邪气以从其合也……则为肺咳”，邪气就包括六淫之一的风邪；东汉张仲景《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》两篇中，也详细论述了咳嗽的病因病机，外因包括风、寒、热等外邪，后世治疗咳嗽的方剂如三拗汤、华盖散等，多遵仲景之法；金刘完素《素问病机气宜保命集》则明确提出“寒暑燥湿风火六气，皆令人咳”。但唐代王焘《外台秘要》除总结盛唐及以前治疗咳嗽的经验，论述了伤寒冬春咳嗽、天行咳嗽、新咳、久咳、卒咳、暴热咳、冷咳等不同咳嗽的病因病机外，还首次提出久咳嗽上气病因病机为“肺气虚极，风邪停滞”。有关风邪内停理论发展到清代，《邵兰荪医案卷一》则有“因风邪伏肺，而咳嗽日久……风邪舍于肺，势必气逆咳嗽”的论述，明确的提出了风邪伏肺这一病机，但对于其症状、病机并未做详尽的描述。

笔者所属史利卿团队在既往近20年的临床研究中发现，慢性咳嗽属中医风咳者最为常见[27]，风邪为多种咳嗽敏感性增高为特征的慢性咳嗽的重要病因，机体在感受风邪后可因其体质、基础疾病所致肺气虚损、祛邪不尽等因素而致风邪羁留体内“内伏于肺”成“内风”，久之不去，肺气宣肃失常，如遇外感、冷热空气、异味等外邪再次犯肺，触动“内风”而咳嗽反复，迁延不愈，这又构成“外风”致病的特点，“风邪伏肺”、“外风”触发共同致病，表现为现代医学所谓咳嗽敏感性增高[28-29]，开展了多项临床研究及应用经典豚鼠模型进行的实验研究证实，祛风宣肺治疗效果显著[30-34]。

正如之前所述，慢性咳嗽重要机制“气道神经源性炎症”的重要通路—TRP通道，可被多种自然界物质、冷热刺激、环境污染、香烟等理化因素激活导致咳嗽，跟临床之慢性咳嗽诱发因素急其相似，如冷热空气、灰尘、油烟、汽车尾气等，符合风善行数变的特点，因此是否可以认为，这些刺激物就是慢性咳嗽重要病因“外风”的物质学基础。这些刺激物经气道吸入后，经过TRP通道激活，经神经通路传导，多种神经肽释放，刺激释放多种炎性介质包括组胺、白三烯B4及嗜中性粒细胞弹性蛋白酶等，导致气道神经源性炎症，而本团队前期研究发现，予祛风宣肺治疗后，模型豚鼠血及支气管肺泡灌洗液中的组胺、白三烯B4及嗜中性粒细胞弹性蛋白酶明显下降，减轻其导致的气道高反应性及咳嗽症状，故这些炎性介质也可以初步认为即为风邪侵犯、内伏于肺的物质学基础[33-34]。另外Groneberg等[35]对29名慢性咳嗽患者及16名健康志愿者通过纤维支气管镜进行气道黏膜活检，发现慢性咳嗽患者的TRP通道蛋白表达较健康志愿者明显增加；多项研究亦表明，给予COPD及慢性咳嗽患者吸入TRP通道的刺激物辣椒素，咳嗽反应较正常人更为强烈[36-37]，因此推测慢性咳嗽患者体内TRP通道的表达或功能均有所增强，可以初步认为这也是属于“内风”物质基础的一部分，这也就解释了多种TRP通道刺激物—“外风”，通过该通道起作用，内风引动，导致咳嗽绵延不愈，“内外风”共同致病的病机过程。

4 小结

目前慢性咳嗽的多数病因可以明确，发病机制及治疗效果取得较大进展，但对于病因不明，或因客观条件无法系统检查的患者，因诊断不明确，很多患者常反复进行各种检查，或者长期大量使用抗菌药物和镇咳药物，收效甚微并产生诸多不良反应，中医药学为中医学的瑰宝，历史悠久，治疗咳嗽确有优势，疗效好且不良反应较小，但目前研究多以临床疗效观察为主，机制研究不多，且多限于局部炎性因子或者单一药物研究，中医理论指导下的系统研究较少。

笔者团队在前期工作基础上，结合慢性咳嗽突出临床表现，在中医风邪致咳理论基础上，提出慢性咳嗽风邪伏肺致咳病机，应用祛风宣肺治疗，疗效显著[30]。机制研究方面，结合国内外研究现状及团队前期实验研究[31-34]，认为咳嗽高敏感性是其重要的病理生理机制，TRP通道作为连接外界与机体交互作用的伤害感受器，广泛存在呼吸道，其受刺激后导致的气道神经源性炎症，与中医理论中风邪致病特点“风为百病之长”“风邪善行数变”“风性挛急”，及团队根据中医伏邪理论提出的“风邪伏肺”病机较为契合，在此基础上，本文初步探讨了“风邪伏肺致咳”病机理论及祛风宣肺疗效的实验基础，期待通过更广泛深入的研究及探索，进一步提高中医药防治慢性咳嗽学术水平。