外周血NLR、PLR及血清CEA检测在I-III期胃癌中的临床诊断意义

曾 骞，周业江

胃癌是源于胃粘膜上皮的恶性肿瘤，早期症状隐匿且不典型，故多数胃癌患者被发现多处于临床中晚期，临床治愈率低[1]。早诊断、早治疗对于提高胃癌术后的五年生存率具有较大治疗意义，目前以胃镜检查行病理活检为诊断胃癌的金标准，但此项检查为有创操作，可至胃黏膜出血、穿孔、感染等并发症，而消化道肿瘤标志物的诊断价值亦有限，如癌胚抗原(CEA)、CA199等。在我国地域贫穷、偏僻、医疗技术不发达的农村往往为胃癌的高发地区，因此寻找一个经济、简单、非创伤性、高诊断的胃癌筛查标志物在临床工作中目前尤为重要。目前已知炎症与恶性肿瘤的发生、发展密切相关，肿瘤微环境中的由炎症细胞分泌的相关炎症因子及炎症介质可调节肿瘤的起源及侵袭、转移[2-3]。现已有多篇国内外文献讨论中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等的诊断效能，本文章旨在探索其在胃癌中的相关临床诊断价值。

1资料与方法

1.1一般资料 将2013年1月至2018年1月于西南医科大学附属医院就诊且行胃癌根治术患者216例(男142例，女74例，年龄范围27～87岁，中位年龄59岁)纳入胃癌组，上述胃癌患者术前腹部增强CT、胃镜活检及术后病检均证实胃恶性肿瘤；胃良性疾病组212例(男137例，女75例，年龄范围17～93岁，中位年龄59岁)，其中胃溃疡170例，胃息肉30例，慢性胃炎12例。排除标准：1、合并严重感染、免疫系统或血液系统疾病等；2、合并其他组织器官肿瘤；3、患者临床资料(如年龄、血常规、消化道肿瘤标志物等)不全者；4、胃癌组术前行放疗或新辅助化疗者。两组别间性别、年龄等经比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1病理资料 胃癌组均行标准胃癌根治术，术后患者基本临床病理资料(肿瘤部位、分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移程度等)通过查询医院病理科或患者病历信息得到，将胃癌患者术后病检结果按照国际抗癌联盟(UICC)/AJCC颁布的TNM分期系统标准分期，其中I期32例，II期85例，III期99例，高分化31例，中分化65例，低分化120例。

1.2.2血样收集 收集患者刚入院时血常规相关指标：中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数，及血清癌胚抗原(CEA)，通过Excel软件得到中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)。

1.3统计学方法 采用SPSS 17.0、Medcal 15及Graphpad prism 5软件进行数据统计分析及处理，计量资料若符合正态分布则采用t检验。两组间样本间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验，P≤0.05 表示差异有统计学意义。以Logistic回归对NLR、PLR、CEA进行数据分析，同时运用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分别对上述指标诊断性能进行系统性处理及分析。

2结 果

2.1两组患者间NLR、PLR、CEA等检测指标比较 胃癌组术前血常规相关指标经统计及计算所得NLR、PLR值水平显著高于胃良性病变组(图1)，差异具有统计学意义(P<0.05)；对于消化道肿瘤标志物，胃癌组CEA高于胃良性病变者，二者具有显著差异(P<0.05)，而CA199中位值虽稍高于胃良性病变组，但差异无统计学意义(P>0.05)。通过对两组人群的比较，胃癌组的NLR、PLR、CEA值高于胃良性病变组，余年龄、性别等经比较均无统计学差异，详见表1。

表1 两组患者基本临床资料分析[中位数(四分位数间距)]

2.2全血NLR、PLR与术后病理特征相关性分析 根据表3显示，通过对胃癌组216例患者外周血NLR、PLR与其术后肿瘤病理分析显示，NLR、PLR与胃癌发生的不同部位及分化程度间差异无统计学意义(P>0.05)；而与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移水平间差异具有统计学意义(P<0.05)。根据此次研究结果显示，随着TNM分期的逐步升高，NLR及PLR值呈同步增高的趋势。

2.3NLR、PLR、CEA检测分别对胃癌的诊断分析(图3) 运用ROC曲线以胃良性疾病组为对照，分别对三项指标诊断效能进行分析。全血NLR、PLR及血清CEA曲线下面积(AUC)分别为0.597、0.677、0.642；约登指数对应最大截断值分别为4.98、180.48、4.77ng/ml；关于诊断的灵敏度比较PLR>CEA>NLR；诊断的特异度NLR>CEA>PLR，详见表2。

2.4多项指标联合检测对胃癌诊断效能分析(图3) 在三项指标分别联合对胃癌组与胃良性病变组检测的比较分析中，癌胚抗原(CEA)联合NLR对胃癌的诊断特异度最高，为83.02%，NLR、CEA、PLR三项指标联合检测的诊断敏感度最高，为75.93%，详见表2。

类别AUC(95%可信区间)敏感度(%)特异度(%)NLR0.597(0.549-0.644)29.1791.98PLR0.677(0.630-0.721)50.9375.0CEA0.642(0.595-0.688)37.5088.21NLR+CEA0.695(0.649-0.738)52.7883.02PLR+CEA0.731(0.686-0.773)71.7662.74NLR+PLR+CEA0.732(0.687-0.773)75.9358.96

3讨 论

非可控性炎症与肿瘤的起源、发生及进展密不可分。持续性的慢性炎症可致机体大量炎症细胞浸润，其释放的活性介质或细胞因子通过引起基因组不稳定或基因突变，最终造成正常组织细胞恶变[4-5]。肿瘤炎性微环境又为突变细胞的增殖、逃避免疫杀灭及进一步增殖提供适宜的生存条件[6]。中性粒细胞、淋巴细胞、C反应蛋白、降钙素原等皆为反应全身炎症的常用监测指标。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比率和血小板与淋巴细胞比率目前在临床工作评估恶性肿瘤患者的预后具有一定参考价值[7]。中性粒细胞经特殊肿瘤信号分子获得促肿瘤生长细胞表型(“N2”型肿瘤相关中性粒细胞)[8-9]，从而促进机体的肿瘤组织发展与转移，人体抗肿瘤免疫反应需淋巴细胞参与达到抑制肿瘤的作用[10]，大量研究已表明胃癌患者预后或化疗后效果的评估与术前外周血NLR比率高低有关[11-14]。韩文秀等[15]以2.4比值为NLR的分界值，研究高NLR值与胃癌患者预后的关系，结果显示NLR为胃癌预后的独立预测因子。肿瘤组织中增殖的血小板与其相互黏连过程中可产生生长因子作用于自然杀伤细胞，降低抗肿瘤效力，同时可促进新生血管生成及侵犯血管基底膜，有利于肿瘤侵袭及转移[16]。

表3 胃癌组NLR、PLR与临床病理特征关系[中位数(四分位数间距)]

本次研究发现胃癌组中NLR、PLR均高于胃良性病变组，其说明胃恶性肿瘤的发生、发展与炎性细胞的促进作用密切相关，这与贾静等[17]研究结果一致。同时通过比较分析胃癌患者肿瘤浸润不同深度、淋巴结转移程度的NLR、PLR值变化，发现其随着肿瘤分期的进展其比值不断升高。蔡军等[18]通过实验结果证实胃癌患者高NLR比值与肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤临床分期密切相关，而与性别、年龄等无相关性，与本次研究结果基本类似。肿瘤组织可刺激机体血小板的增殖或增加血小板活性，机体内数量增加或活性提高的血小板在形成的肿瘤微环境中协助其免疫逃逸及进一步促进肿瘤细胞生长或转移。张明辉等[19]的研究表明PLR比值越高的胃癌患者，其肿瘤浸润深、淋巴结转移程度高、TNM分期亦较晚。

外周血NLR、PLR在临床工作中检测容易且价格低廉，若被用以恶性肿瘤的诊断易被大量推广。目前，Hong-XinPeng等[20]的研究表明NLR或PLR联合CEA检测在结直肠癌具有较高的临床诊断价值，而在本次研究探讨中，胃癌组NLR、PLR均高于胃良性疾病组，差异有统计学意义(P<0.05)，同时基于受试者工作特征曲线分析，其ROC曲线下面积(AUC)分别为0.597、0.677，对胃癌的诊断有一定意义，其诊断临界点分别为4.98、180.48，特异度分别为91.98%、75.0%，同时敏感度分别为29.17%、50.93%，故NLR对于诊断胃癌具有较高的特异度。癌胚抗原作为临床常用的检测指标，目前被广泛用于临床筛查消化道恶性肿瘤或判断其预后，与CEA的联合检测可以提高诊断胃癌的特异度及敏感度，通过与胃良性病变组比较，CEA联合NLR及PLR检测胃癌，ROC曲线下面积最大，为0.732，敏感度为最高(75.93%)；同时CEA+NLR、CEA+PLR对胃癌的诊断敏感度分别为52.78%、71.76%，这与国内大多数文献研究一致。然而针对NLR及PLR对胃癌的诊断效力，有文献报道PLR对于诊断胃癌的敏感度较高[21]，考虑可能本次研究主要侧重于对胃癌患者与胃良性疾病间的分析，并未将正常人群纳入比较；同时实验主要针对I-III期胃癌，并未选取伴有远处脏器转移的晚期胃癌患者，另外中性粒细胞、淋巴细胞对肿瘤组织具有“促进或抑制”的双向作用，两组比值易受其作用影响，不易把控数值。

综上所述，外周血NLR、PLR或CEA联合检测对于鉴别胃癌及胃良性疾病间具有较好的诊断价值或参考意义；上述指标的联合检测可能将适用于大规模普通人群的胃癌筛查，但仍需大样本前瞻性随机对照研究进一步验证。