局部晚期宫颈癌预后因素的研究进展

任康，申良方，周琴，黄昕琼

（中南大学湘雅医院 肿瘤放疗科，湖南 长沙 410008）

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，统计数据显示，宫颈癌全球年发病总数约为52.8万，死亡率居女性肿瘤第4位[1]。其中国际妇产科联盟分期（international federation of gynecology and obstetrics stage, FIGO）ⅡB～ⅣA期的局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer, LACC）占所有宫颈癌患者的32%，根治性同步放化疗为LACC的标准治疗模式，治疗后的完全缓解率为70%～85%，5年总生存率为40%～50%，29%～38%患者出现复发，复发患者的5年生存率仅为3.8%～13.0%[2-3]。现行FIGO分期可以初步判断预后，据文献报道，FIGOⅡ期患者的5年总生存率为65%～69%，Ⅲ期为40%～43%，Ⅳ期为15%～20%[3]。但仅靠FIGO分期来评估和判断预后并不全面，治疗前全面准确的预后判断对后续治疗方案选择、补充及个体化精准治疗十分重要。

1 流行病学和一般资料对预后的影响

1.1 年龄

宫颈癌的发病呈年轻化的趋势，据我国流行病学统计数据显示，16%宫颈癌患者初诊时＞35岁，35～45岁宫颈癌患者占41.7%[4]。发病年龄与宫颈癌预后的关系尚存争议。SHIMAMOTO等[5]分析959例LACC患者的生存情况，发现≥65岁组患者的总病死率高于＜65岁组，但对于接受相同治疗方案的患者来说，生存率无明显差异。KASTRITIS等[6]对年龄分组预后进行分析发现，＜35岁和＞70岁组患者生存率低于35～70岁组，在多因素分析中发现，年龄本身并不是宫颈癌患者预后的独立影响因子。宫颈癌虽然主要发生于中年女性，但是在青年和老年期各有一个发病率高峰，发病双峰现象提示这2个年龄段可能存在不同的生物学行为。低龄肿瘤患者预后不佳，这种现象在其他与激素相关的女性肿瘤也有类似规律，如低龄乳腺癌患者肿瘤侵袭性更高。高龄LACC患者往往只接受单纯放疗或姑息性治疗，从而影响肿瘤控制率。年龄本身不应作为决定治疗方案的唯一标准，应结合患者实际身体状态，接受根治性标准治疗的老年患者可取得与年轻患者类似的疗效。

1.2 HPV

宫颈癌患者中HPV的感染率＞98%，高危型HPV持续感染是宫颈癌发生、发展的主要病因学因素。根据不同HPV高危亚型可以分为HPVα-9和HPVα-7，其中最常见为HPV16型和HPV18型，中国妇女最常见的HPV感染型是16、52和58型。HPVα-9型（HPV16、31、33、35、52和58）的预后整体好于HPVα-7 型（HPV18、39、45、59 和 68）[7]。不同型HPV生物学行为差异的原因与所导致的不同病理类型有关，HPVα-7中的HPV18型和HPV45型与宫颈腺癌发生有关，在宫颈腺癌中感染率高于鳞癌。虽然宫颈腺癌的预后不佳，但在鳞癌中HPVα-7和HPVα-9 2种感染类型预后无明显差异，可见HPVα-7和HPVα-9对预后的影响不仅仅因为感染的病理类型不同。在分子水平上进行研究后发现，HPVα-9的肿瘤凋亡水平更高，而且HPV16与HPV18编码的E6癌蛋白的结构存在差异，这也可能是导致治疗敏感性及预后差异的原因[8]。另外，吸烟、口服避孕药、多产及微量元素缺乏特别是维生素A的缺乏是HPV感染的辅因子，多因子间又存在复杂的交互影响，共同参与癌变和肿瘤进展。

1.3 分子生物标志物

单独HPV持续感染不足以致癌，在其他肿瘤发生、发展相关分子的共同作用下，最终癌变。HPV进入宿主DNA诱导抑癌基因p53失活，p53下调促进低氧诱导的因子（hypoxia-inducible factor, HIF-1）表达，HIF-1又促使血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）过表达，VEGF不仅在癌变过程中发挥重要作用，而且是不良预后的预测因子[9]。此外，表皮生长因子受体家族中的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）及人表皮生长因子受体-4（human epidermal growth factor receptor 4, HER4）的过度激活与细胞增殖、分化、血管生成及抗凋亡有关[10]。EGFR抑制剂及其抗体已应用于多种肿瘤的诊疗，在宫颈癌中EGFR的表达率为6%～90%[11]。已有研究提出，表皮生长因子受体可作为宫颈癌独立预后标志物，HER2、EGFR共表达的宫颈癌淋巴结转移率明显升高、无进展生存期明显缩短[12]。但目前表皮生长因子家族在宫颈癌预后中的作用尚未完全明确，需在后续的临床试验中完善基因检测，细化分子分类，有针对性地进行验证。另外，HIF-1和调控上皮间质转化因子-1（twist-related protein 1, Twist1）的高表达与乏氧状态及放射抵抗性有关，是不良预后的预测因子[13]。综上所述，对宫颈癌细胞中低氧诱导的放射抗性分子机制的研究表明，Twist1、HIF-1可能是潜在的分子治疗靶标。

1.4 血液学指标

血红蛋白是体内最主要的携氧成分，是放疗局部控制率的预测因子，低血红蛋白往往提示预后不佳[14]。BARKATI等[15]研究放疗前血红蛋白水平和宫旁侵犯盆腔淋巴结转移的关系发现，治疗前血红蛋白＜120 g/L和正常的患者出现宫旁浸润及盆腔淋巴结转移的概率分别为47%和32%（P=0.034）。一项Meta分析对比20项研究中血小板增多与正常的肿瘤患者，结果显示血小板增多组（＞400×109/L）的5年生存率明显降低。此外，血小板增多和低血红蛋白一样均可诱导肿瘤新生血管形成，肿瘤细胞可以产生能够诱导血小板生成的细胞因子和生长因子，后者又可以刺激癌细胞增殖，促进血管生成和肿瘤向远处迁移[16]。在LACC患者中，血小板增多者的平均肿瘤体积更大，更易发生宫旁浸润及盆腔淋巴结转移。此外，治疗前及治疗中白细胞升高、中性粒细胞占淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）增加的宫颈癌患者的无进展生存期和无进展生存时间较血液学指标正常者差，中性粒细胞及淋巴结细胞比值增加也是影响LACC患者预后的因素[17]。目前白细胞或NLR升高导致不良预后的机制可能与体内炎症反应相关，炎症通过改变肿瘤的微环境从而促进血管生成和转移。另一方面，部分肿瘤细胞可产生粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor,G-CSF），G-CSF可诱导骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）的产生，MDSC与肿瘤的快速进展和放疗抵抗有关[17]。

2 肿瘤大小、淋巴结及病理因素对患者预后的影响

2.1 肿瘤大小

宫颈间质的血管淋巴管丰富，肿瘤越大其向深间质浸润甚至宫旁浸润的概率也越大，越容易产生乏氧细胞，导致放疗抵抗[18]。因此，近年来人们对肿瘤的大小与预后关系越来越关注，在一些诸如肺癌、口腔癌等实体肿瘤中，已将肿瘤体积纳入分期系统。FIGO分期由妇科检查得到肿瘤大小，并未将影像学检查结果纳入分期，根据直径大小对ⅡA期进行分类，但未基于肿瘤大小对≥ⅡB期再分类，妇科检查所得肿瘤大小不可避免存在一定的主观性，且仅靠直径不足以全面评估肿瘤浸润深度及大小。MRI已广泛应用于宫颈癌的放疗定位、靶区勾画中，CHEN等[19]发现，通过MRI测得的肿瘤总体积、肿瘤最大直径与淋巴结转移和淋巴血管间隙侵犯有关，相比肿瘤直径及FIGO分期对预后更为可靠。通过对比放疗前与放疗中的肿瘤体积变化，可以更早地将肿瘤退缩不佳，可能存在放疗抵抗、敏感性不理想的患者进一步筛选入高危组，早期干预治疗方式。近年来，18F-氟-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描在宫颈癌分期和治疗中的价值越来越被认同，基于体积定量测量的代谢肿瘤体积（metabolic tumour volume, MTV）不仅能直观反映肿瘤大小，而且可以提供肿瘤糖酵解的代谢活性信息。UENO等[20]分析比较了正电子发射计算机断层扫描（positron-emission tomography/computed tomography, PET/CT）和MRI中几种肿瘤体积参数对宫颈癌预后的预测作用，发现MTV相比最大标准化摄取值、表观弥散系数可以更好地预测患者对治疗的反应及无进展生存期。

2.2 淋巴结情况

20%～60%宫颈癌患者发生淋巴结转移，虽然FIGO分期尚未将淋巴结转移情况及大小纳入分期系统，但淋巴结的大小、部位、数量、中央坏死及治疗后残留都被认为与不良预后事件相关[21]。KIDD等[22]研究显示，随着淋巴结转移距离的增加，肿瘤复发的风险比也增加，仅有盆腔淋巴结转移的复发风险比为2.40（95%CI：1.63，3.52），腹主动脉旁淋巴结阳性的复发风险比为5.88（95%CI：3.80，9.09），而伴有锁骨上淋巴结阳性的复发风险为30.27（95%CI：16.56，55.34）。随着放疗技术的进步，凡出现单个腹主动脉淋巴结阳性的患者都建议行延伸野放疗，但仍只有30%～50%患者能够生存3年[23]。目前，CT、MRI及PET/CT诊断宫颈癌淋巴结转移的敏感性分别为51.4%、24.3%和48.6%，特异性分别为85.9%、96.3%和89.5%[24]。对于绝大多数失去手术机会的LACC患者，无法通过术后活检来判断是否为病理性淋巴结。

2.3 病理类型

腺癌虽然只占宫颈癌病理类型的20%～25%，但是腺癌发病率却逐年增加。关于腺癌与鳞癌的预后差别尚存争议，有研究认为无论是在早期还是晚期宫颈癌患者中，腺癌的整体预后比鳞癌差，早期宫颈鳞癌、腺癌及腺鳞癌的5年总生存期(overall survival,OS)分别为88.2%、84.8%和81.7%，局部晚期鳞癌、腺癌及腺鳞癌的5年OS分别为31.3%、20.3%和24.6%[25]。KATANYOO等[26]对423例局部晚期宫颈癌患者进行研究后认为，对于接受根治性同步放化疗的患者，腺癌对治疗反应更差、完全缓解率更低，腺癌和鳞癌的完全缓解率分别为86.5%和94.7%（P=0.004），但远期OS比较无差异。ROSE等[27]回顾性研究1 162宫颈癌患者，发现单纯放疗的腺癌和腺鳞癌患者的总生存率较鳞癌差，而接受以铂类为基础的同步放化疗的腺癌和腺鳞癌总生存率与鳞癌相仿，说明加入同步化疗可改善腺癌和腺鳞癌患者预后。腺癌和鳞癌预后差异的原因仍不明确。从HPV感染类型不同来看，HPV18型感染被认为与腺癌发生有关[28]。从转移方式来看，腺癌比鳞癌更容易发生血源播散和远处转移[27]。病理特点方面，腺癌更易发生内生型和大块型肿瘤，这就导致单纯放疗难以完全消退，也是腺癌产生放疗抵抗的原因之一[25]。而目前宫颈腺癌、鳞癌的治疗方案基本相同，有研究者提出加入新辅助化疗可改善LACC腺癌患者预后[29]。但由于腺癌、鳞癌的治疗差异尚无大型多中心临床试验证据支持，目前美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network,NCCN）指南也未对不同病理类型提出对应的治疗方案。因此，为了对宫颈腺癌患者提供更具针对性的治疗，需深入研究宫颈腺癌与宫颈鳞癌的预后差异，为临床上合理治疗宫颈腺癌提供理论依据。

3 治疗因素

3.1 放射治疗

随着影像学技术及放疗手段的进步，外照射技术已由传统二维四野箱式照射过度到更为精准的三维适形治疗和调强放疗技术（intensity-modulated radiation therapy, IMRT），IMRT在提高靶区照射剂量的同时明显降低小肠、直肠和膀胱等危及器官的受照体积，很好地控制放疗不良反应，改善患者的生活质量，相比传统根治性放疗，IMRT引导的同步放疗各项生存指标更理想。外照射后期辅以后装治疗是宫颈癌经典的治疗模式，CT、MRI引导的三维后装治疗相比传统二维近距离治疗具有更好的靶区覆盖率和更高的适形度，对危及器官保护更好，减少毒性反应，提高肿瘤局部控制率[30]。由于LACC肿瘤体积普遍较大，形状不规则，近距离治疗剂量梯度变化很大，因此，准确判定肿瘤边界及宫旁侵犯范围，更精准的靶区勾画和给量方式是目前近距离治疗的焦点问题。有学者比较MRI与CT在3D近距离放疗靶区勾画中的差异发现MRI定位比CT定位所得的高危CTV宽度更小、更精确，宽度减小的范围在7.1～10.0 mm[31]。此外，后装靶区剂量、危及器官受量与肿瘤体积密切相关，单纯腔内放疗对大块型肿瘤的覆盖率不足。有学者提出，腔内治疗配合插植治疗的方式具有适形度更高、靶区照射剂量更高的优点，并对不同的给量方式进行探讨，提出对大体积肿瘤（＞75 cm³）采用插值联合腔内治疗的方式对危及器官保护更好，靶区剂量更高，而对于小体积肿瘤（＜75 cm³）采用单纯腔内照射即可满足要求，此时给量方式上选用基于体积的逆向计划较曼彻斯特系统A点常规计划对危及器官的保护更好[32]。在后装治疗中应充分结合患者肿瘤大小侵犯范围及患者经济情况等，选择最佳的治疗方式，尽可能实现个体化治疗。

3.2 同步化疗

经过一系列前瞻性随机试验验证，以顺铂为基础的同步放化疗已成为NCCN指南推荐的LACC患者标准治疗方案，但加入化疗的同时也增加了Ⅲ、Ⅳ级毒性反应，生存获益表现为分期依赖性，随着肿瘤分期上升同步化疗的获益率下降：ⅠB～ⅡA期的生存获益率为10%，ⅡB期的获益率降至7%，Ⅲ～ⅣA期仅为3%[33]。LACC患者即使接受了同步放化疗，仍有2/3的患者生存时间不足5年，1/3的患者死于宫颈癌，因此，提高同步放化疗疗效、探索高效低毒的同步化疗给药模式仍是临床研究热点。将细胞周期非特异性药物的铂类与其他作用机制的化疗药联合使用，可增加肿瘤细胞毒性的杀伤作用，起到协同放疗增敏的作用，不会产生交叉耐药，从而提高疗效。PETRELLI等[34]证实，含铂类的双药化疗方案相比传统单药铂类方案，OS和无进展生存期分别改善了35%和30%，不良反应均在可接受范围内。FU等[35]对LACC国际上常用的12种同步化疗方案的疗效和毒性反应进行网状Meta分析后认为，多西紫杉醇+顺铂是最佳的化疗方案选择，顺铂+FU+羟基脲的总生存率最高，顺铂单药的毒性反应发生率最低。提示临床医师选择同步化疗方案时要基于患者的身体状况，对于年轻患者及耐受性好的中老年患者，使用双药联合同步化疗方案可达到更好的临床效果。对于铂类单药化疗方案，根据剂量-反应曲线，随着顺铂浓度的增加达到峰浓度，肿瘤对治疗反应也增加，有助于增加放化疗协同性以及消除微转移灶。研究者提出通过增加顺铂峰浓度来改善疗效，现阶段研究最多的方案主要有：顺铂20 mg/m2持续5 d，1次/周，或顺铂75 mg/m2，1次/3周，这2种给药模式相比传统顺铂40 mg/m2每周方案的局部复发率更低、依从性更好，但血液学毒性有所增加，关于单药铂类的给药方案目前仍有争议[36]。

3.3 生物免疫治疗

贝伐单抗是第1个在宫颈癌中证实有效的抗血管生成靶向药。首个证明贝伐单抗在宫颈癌中的确切疗效的Ⅲ期临床试验GOG240对比紫杉醇+顺铂3周方案、紫杉醇+托泊替康3周方案以及分别联合贝伐单抗发现，加入贝伐单抗显著改善两组复发转移宫颈癌患者的总生存期，且没有降低患者生活质量[37]。目前，贝伐单抗用药方案仍在研究当中。近年来已有几项小样本临床试验研究了EGFR抑制剂在宫颈癌的作用，但未达到预期疗效，其效果和安全性尚未成熟[11]。此外，新兴免疫疗法已进入临床试验阶段，将免疫检测抑制剂细胞凋亡受体1/程序性死亡配体1作为靶点以打破T细胞的免疫耐受被证明是有效、可行的，CTLA-1、细胞凋亡受体1及程序性死亡配体1的抗体已被美国FDA批准用于肺癌等9个病种，并且适应证还在不断扩大。在宫颈癌中，YANG等[38]已经检测到T细胞和树突细胞中分别有细胞凋亡受体1和程序性死亡配体1的表达，其表达与高危HPV感染有关，且与上皮内瘤变等级的增加相平行。宫颈癌中首个细胞凋亡受体1分子——纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的Ⅱ期临床试验正在进行中，首个研究宫颈癌免疫监测点抑制剂的Ⅲ期临床试验GOG3016也已启动。分子靶向免疫治疗有望成为中晚期及复发或转移宫颈癌患者二线治疗的新选择。

3.4 不良反应与生活质量

患者生活质量也是重要的预后评价部分，生活质量不仅与治疗方式相关，也与社会经济等一系列因素有关。接受同步放化疗的LACC患者中，60%患者性生活次数极少或无，＞50%出现晚期放射性肠炎及放射性膀胱炎，35%患者出现心烦、脾气暴躁及盗汗等更年期症状，30%患者有明显的自卑感[39]。放疗后的卵巢功能衰退是一系列低雌激素水平所致的晚期不良反应的主要原因[39]。保留卵巢或对卵巢悬吊后再行放疗可防止卵巢损伤，有利于卵巢维持内分泌功能。已有卵巢功能失调的患者，可联合激素替代治疗。在延长宫颈癌患者的生存时间的同时，要重视生物-社会-心理医学模式的应用，对患者进行心理干预和健康教育等，改善患者远期生活质量，这在提高整体预后中具有积极意义。

虽然宫颈癌疫苗已陆续在国内上市，但我国仍存在大量的中晚期宫颈癌患者，在广大农村及偏远地区推广宫颈癌疫苗及等待疫苗取得实质性的预防效果仍需相当长的时间。随着生物技术的进步，靶向治疗、免疫疗法等新兴的分子生物治疗也将逐渐成为LACC患者的新选择。在肿瘤精准治疗时代，根据肿瘤特征对宫颈癌不同病理类型、不同质亚群等进行更深入的分析，全面评估高危预后因素，有助于更早地识别疗效不佳的患者，及时采用同步放化疗联合靶向药物等综合治疗手段可提高疗效，实现宫颈癌个体化、精准化治疗。