年龄相关性黄斑变性危险因素研究进展

晓琴 鲁占军 张天资 田玉英 布仁巴图

(内蒙古民族大学 1蒙医药学院，内蒙古 通辽 028000；2附属医院)

年龄相关性黄斑变性(AMD)是导致55岁以上老年人失明及中心性盲的重要原因，发病率可达13%，约占老年人失明病因构成的20%〔1〕，在发达国家，AMD则是首位致盲原因〔2,3〕。AMD确切发病原因到目前为止还没有确定，很可能是复杂的多因素交叉反映的结果，如遗传、光照、营养因素、吸烟等引起视网膜色素上皮细胞(RPE)对视细胞外界盘膜吞噬消化功能下降，使未被消化的盘膜残余小体潴留于基底部细胞原浆中，并向细胞外排除，形成玻璃膜疣，继而使得黄斑区结构出现衰老性改变，其特征是视网膜光感受器和视网膜色素上皮细胞变性及脉络膜新生血管的形成，从而影响中心视力。因此，深入研究AMD危险因素，才能有效预防AMD进展的可能性，也是我国防盲和公共卫生工作的重点。

1 个人因素

1.1年龄 尽管黄斑变性是多因素导致的眼底疾病，但据报道，年龄是AMD最主要的危险因素，高龄AMD患者死亡率增加〔4〕，随年龄增长，发生黄斑变性的概率也在增加，特别是年龄超过75岁者更为明显，但并不是每个超过75岁者都会患黄斑变性。随着年龄的增长，感光细胞外节段逐渐失去其正常结构，内节段直径变大。黄斑区视锥细胞量减少，细胞密度也变小。视杆细胞外节段卷曲，细胞数量也减少。如同感光细胞，RPE也有衰老性变化，其吞噬功能下降，数量随年龄增长而减少，脂褐素积聚及染色体端粒变短。调查海南省年龄≥50岁居民的AMD患病率和危险因素分析结果，早期AMD主要发生在50～59岁和60～69岁，而中晚期AMD发生在70～79岁和80岁以上，年龄和吸烟是AMD的危险因素，而教育水平和户外活动是保护因素〔5〕。一项单侧AMD转为双侧AMD的三大洲五年观察结果：在任何5年的持续时间中，19%～28%的单侧AMD病例成为双侧，27%～68%的单侧晚期AMD成为双侧〔6〕。

1.2性别 Sasaki等〔7〕报道女性患早期AMD的风险高于男性，这很可能是由于女性寿命增加的原因。临床上患渗出性黄斑变性者女性比男性多，但非渗出性男女患病率大致相同。

1.3遗传 目前对于AMD遗传因素，已鉴定了超过50个遗传易感基因，其中最重要的是CFH和ARMS2基因。 遗传因素与AMD发展有关研究发现，与AMD相关的基因编码是补体系统组分的基因，例如CFH、 C2、C3及CFB等〔8〕。目前研究表明CFI rs141853578(G119R)是发展晚期AMD的危险因素〔9〕。新鉴定的罕见变异C3 K155Q，CFH及ARMS2/HTRA1中的CFB，C3，C2，COL8A1和RAD51B10等变异与AMD进展相关〔10〕。载脂蛋白基因变异与AMD有一定的关系。研究发现载脂蛋白(Apo)E 4/2降低AMD的发生率〔11〕。

1.4吸烟与饮酒 2013年Nidhi等〔12〕一项基于医院的3 549例患者的调查，得出过量饮酒与AMD有显著关系(OR=4.85；95%CI：2.45～12.22)。研究发现吸烟者患AMD的风险比不吸烟者高2～3倍，风险随着吸烟强度的增加而增加，适量饮酒不太可能增加目前AMD的风险〔13〕。2002～2013年，韩国国民健康保险服务数据库中包括年龄在45～79岁的男性，吸烟与新生血管性AMD风险之间的关系研究发现过去/现在吸烟者中新生血管性AMD的风险比不吸烟者高50%，吸烟持续时间和每日香烟消耗量与新生血管性AMD的发生率呈剂量依赖关系〔14〕。

1.5虹膜颜色 研究季节性光照强度和虹膜颜色对抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗湿性AMD后视力恢复的影响发现，虹膜颜色浅者患AMD的概率比虹膜颜色深者为高，这可能是由于虹膜色素浅者视网膜收到更多的光损伤所致。虹膜颜色和AMD研究发现褐色虹膜人群发生AMD的概率相对蓝色虹膜者少〔15，16〕。

2 全身因素

AMD与弥漫性动脉疾病存在相关性，并且早期患有AMD的患者表现出全身和视网膜血管改变的迹象。慢性炎症是AMD的一个特征，AMD伴有补体系统激活形式的一般炎症反应，类似于退行性血管疾病如动脉粥样硬化，这些研究结果证明AMD可能是血管疾病(或系统性血管瘤)的一部分〔17〕。AMD与高血压、心血管疾病、脑血管疾病、血脂异常、慢性肾病和神经退行性疾病之间存在关联〔18〕。与AMD和网状黄斑病风险增加相关的几个基因也与心血管疾病有关〔19〕。在系统性队列研究发现，糖尿病被证明是AMD的危险因素〔20〕。

3 环境因素

通过研究氧化应激，应激反应途径和细胞死亡途径及外部血-视网膜屏障(BRB)的完整性来评估发光二极管(LED)诱导的RPE损伤实验表明，白色LED灯照射导致外部血-视网膜屏障的破坏，证明白色LED在大鼠RPE中诱导了强烈的损伤，其特征在于BRB的分解和坏死细胞死亡的诱导〔21〕。而RPE细胞损害又是AMD进展的关键原因，RPE细胞损害后，其辅助抗氧化、参与视循环代谢、维持血-视网膜屏障和吞噬视细胞脱落的外节盘膜等功能受到阻碍，导致光感受器细胞凋亡产物及脂褐素蓄积在黄斑，加重黄斑病变。与户外工作者的AMD与长期职业性太阳辐射暴露，特别是其蓝光成分有关〔22〕。当蓝光照射强度和时间超过了RPE的防御能力,就会对RPE细胞造成不可逆转的损害,并导致光感受器的损伤,甚至导致视力丧失。视网膜光损伤表现为凋亡、生物膜溶解和细胞坏死,导致感光细胞的凋亡和视网膜变性等一系列改变。还有研究表明，阳光照射可能与AMD风险增加无关〔23〕。

4 营养因素

目前已有证据表明，可以为AMD患者提供营养支持〔24〕预防其进展或发生。视网膜为中枢神经系统向外周的延伸，极易受氧化反应性损伤，其原因有：视网膜比身体其他组织器官耗氧量为高，易收到光损伤，感光细胞外节段富含不饱和脂肪酸，容易产生氧化反应，神经网膜与RPE富含光敏物质，RPE细胞对感光细胞外节段的吞噬是氧化反应。抗氧化剂可以中和光损伤过程中所产生的自由基，从而防止视网膜色素上皮细胞的损伤〔25〕。研究发现，高水平摄取抗氧化剂成为早期预防和缓解 AMD 发生发展的新策略〔26〕。氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。常见的活性氧包括超氧阴离子(·O2-)、羟自由基(·OH)和过氧化氢(H2O2)等。机体存在两类抗氧化系统，一类是酶抗氧化系统，另一类是非酶抗氧化系统，包括维生素C、维生素E、类胡萝卜素、微量元素锌等。

4.1维生素C、维生素E、类胡萝卜素 维生素C是一种有效的抗氧化剂和许多酶促反应的辅助因子。此外，维生素E被认为是最有效的自由基清除剂〔27〕。维生素C和E是非酶抗氧化剂，可以预防氧化应激，这是新生血管性AMD发展的重要促成因素〔28〕。维生素C是人体最重要的水溶性抗氧化剂，也是眼睛中的主要抗氧化剂。维生素C在角膜、中央角膜上皮、泪膜、玻璃体液和房水中以高浓度存在〔29〕。维生素E包含一组必需的八种脂溶性化合物，包括生育酚和生育三烯酚，能够通过疏水侧渗入细胞膜并提供酚氢以减少自由基，从而防止ROS的传播和细胞的过氧化作用。维生素C是通过肠道吸收从饮食来源(水果和蔬菜)获得的。维生素E的主要植物来源包括小麦胚芽油、特级初榨橄榄油、榛子和花生，其动物来源包括鱼、牡蛎、鸡蛋和黄油。类胡萝卜素是有效的抗氧化剂，能够减少黄斑部的氧化应激。已经在人RPE和脉络膜中发现了α-胡萝卜素、β-胡萝卜素和番茄红素，以保护视网膜组织免受光诱导的氧化损伤和局部产生的自由基。研究表明，类胡萝卜素被广泛用于治疗氧化应激引起的眼部疾病，如AMD和白内障〔30〕。增加胡萝卜素的浓度与降低新生血管性AMD有一定的关联，但维生素E、C与AMD发病的关系尚无定论，维生素C、维生素E、矿物质、叶黄素/玉米黄质及β-胡萝卜素具有抗AMD潜力，但仍需要临床试验的结果证实，同时生物利用度和最佳剂量等问题仍需进一步研究〔31〕。膳食补充剂对AMD的有益作用与抗氧化特性有关研究发现，在年龄相关性眼病研究中，给患者给予维生素C、E、锌和β-胡萝卜素后发现晚期AMD的进展减少〔32〕。

4.2微量元素锌 微量元素锌是眼内最丰富的金属离子，因为锌是铜超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)的附属因子，涉及过氧化物酶活性的调节，能诱导金属硫蛋白的合成，清除自由基，稳定膜脂质，防止过度氧化损害。因锌所具备的抗氧化作用，在AMD的黄斑保护中受到重视。在人类视网膜、RPE和脉络膜中可以发现高浓度的锌，它参与光感受器的电信号的形成。低水平的锌与夜间视力不佳及RPE和光感受器的降解有关〔33〕。最近证据表明，锌也与补体系统有密切的相互作用，这可能证明AMD有益作用的重要因素〔34〕。观察性研究表明，食用富含抗氧化物质(硒和锌)的人不太可能患AMD〔25〕。观察在高葡萄糖无血清培养基(SFM)中存活数天的人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)，用实时荧光定量核酸扩增检测系统(qPCR)检查低密度脂蛋白(LDL)和锌补充剂的作用。结果，锌在RPE、脉络膜中的含量是最高的，锌对于催化许多酶反应及在蛋白、核酸代谢中起着极重要的作用，锌血清剥夺的RPE细胞中胆固醇的积累和对锌的需求增加〔35〕。

5 小 结

AMD是多因素导致的眼底疾病，脉络膜新生血管(CNV)形成是湿性AMD的主要病理改变。针对CNV发生发展过程中具有重要作用的VEGF的各种眼内抗VEGF药物靶向治疗得到了良好的效果，但如何预防并获得更好的视功能改善仍然是AMD预防与治疗面临的挑战。AMD的发生与遗传、环境因素如长期暴露紫外线、环境污染、吸烟、与血抗氧化水平下降等因素有关。针对这些诱因，家族中有人患AMD，家族成员中50岁以上者应该定期行眼底检查。诊断早期AMD者，内服抗氧化剂如维生素C、E、胡萝卜素、锌等可防止自由基对细胞的损害，保护视细胞，营养视网膜组织，从而显著减少晚期AMD的发生，还能延缓AMD的发展过程，同时停止或减少吸烟，在高光照条件下使用眼睛保护，改变饮食习惯，从而降低AMD的终身风险。总之，随着我国老龄化社会的到来，AMD已成为一个严重影响我国中老年患者生活质量的疾病，患病人数日益增加，是一个严重的公共卫生问题。但是，通过积极广泛地宣传，增加患者和医师对AMD的意识，通过积极地预防措施，可以减少严重AMD的发生。