原发及继发性外周淋巴水肿治疗现状

武宸屹 杜建时 韩冬梅

(吉林大学中日联谊医院淋巴血管外科，吉林 长春 130012)

淋巴水肿是指淋巴系统的负载量超过了系统的运转能力，淋巴液无法得到有效运输，堆积在组织间隙从而导致患者局部或全身肿胀的病理过程〔1〕。间质液生成和运输间关系失衡可能有以下原因：①淋巴系统的物理性损伤(淋巴管或淋巴结)导致可供转运载体的减少；②淋巴管道阻塞；③先天性淋巴系统畸形。淋巴水肿分为原发和继发性淋巴水肿。原发性外周淋巴水肿在女性中更易发病，并易累计下肢。继发性淋巴水肿多由感染或恶性肿瘤及其手术方式诱发，在温、亚热带、热带地区，则以丝虫病最为常见；在我国，乳腺癌行淋巴结清扫术后诱发的乳腺癌相关性淋巴水肿(BCRL)是其最常见的原发病症〔2，3〕。淋巴水肿一般隐匿起病，患者最初表现为受累肢体的肿胀及持续性钝痛。 疾病早期，患处皮肤弹性尚良好，肿胀多为可凹性。随病情不断恶化，患肢皮肤逐渐增厚，表面干燥、坚硬，皮下纤维结缔组织增生纤维化，并伴有脂肪沉积而导致患处皮肤弹性消失，肿胀变为非可凹性，皮肤表面过度角化，并可并发皮损。本文主要对原发及继发性外周淋巴水肿治疗现状进行综述。

1 非手术治疗

1.1综合性去水肿理疗(CDT) CDT又称复合理疗、综合消肿疗法，是目前国际公认最有效的非手术治疗方法，包括淋巴引流术(MLD)、局部皮肤护理、加压疗法、运动疗法。 已有报道证实〔4，5〕，CDT可以起到控制早期淋巴水肿病情发展、减轻淋巴水肿的程度并保持皮肤和支持结构的健康状态的作用，并可用于针对淋巴水肿各病程阶段的治疗。现在临床上普遍将CDT与其他治疗方式相联合进行干预。 Buragadda等〔6〕选取了乳腺癌行乳房切除术患者，以30例接受5 w，5次/w CDT治疗的患者作为实验组，另外30例接受深呼吸功能锻炼的患者作为对照组，分别在干预开始后第4、6周分别测量患者手腕、前臂中段、肘部、中上臂和腋窝周长并评估上肢功能及疼痛，结果显示实验组受试者在日常生活时中的功能恢复及独立生活的质量改善更加明显。Lasinski等〔7〕进行的一项系统评价中，通过使用淋巴水肿治疗实践中使用的搜索术语及与淋巴水肿相关的文献的扩展术语来辅助初始文献检索，从11个主要医学数据库中检索了2004～2010年发表的115篇文章，将其进行分类归纳用于数据提取和证据水平评估，综合数据得到中等水平的循证医学证据证明CDT可有效减少淋巴水肿。目前国际上一般认为，CDT(尤其是MLD)治疗可能的禁忌证包括活动性蜂窝织炎、肿瘤及其他肢体感染、中至重度心力衰竭和急性深静脉血栓形成，但这些禁忌证尚缺乏实际临床数据的支持。

1.2MLD MLD通常被认为CDT的一部分，原理为通过可调节的压力引到肢体远端肿胀部位的水肿液至近端区域，促使近端淋巴管扩张，刺激其开放充盈并增加淋巴系统运转通道的收缩力，从而增加旁路通道的淋巴管回流，减缓患处肿胀，改善疼痛症状，避免感染或其他并发症。2003年的国际淋巴学协会共识声明及后续的综述中将MLD加CDT正式作为治疗淋巴水肿的一个多学科治疗方案〔3，4，8〕。Ezzo等〔9〕的一项系统评价中，在5个主要医学数据库及英国、澳大利亚等国家、国际淋巴协会网站中检索了至2013年5月的以MLD为干预因素的BCRL女性的随机对照试验(RCT)或准RCT共1 110条记录，最终纳入了6项、最长随访时间12个月的RCT实验，其中在一项实验中通过使用有(无)MLD的标准物理疗法检查患肢水肿容积减少百分比，发现没有组间差异且两组总体减少了43%；两项试验通过使用MLD和压迫包扎检查了淋巴水肿减少百分比，MLD组较对照组容积额外减小了7.11%。但Huang等〔10〕和Devoogdt等〔11〕的研究结果显示仍需要进一步的循证医学证据证实MLD对于预防和(或)治疗淋巴水肿效果的相关性。

1.3压迫疗法 压迫疗法包括序贯充气加压疗法(IPC)、加压包扎、加压衣物3个部分，一般被认为是综合性治疗中的一部分，很少单独使用。

1.3.1IPC 又称间歇性充气加压疗法，其原理是利用空气泵对套在患肢部位的袖套或袜套进行由远及近的序贯充气加压，以达到促进淋巴液回流的作用。IPC常需与适宜压力的低伸缩性弹力加压套袖/袜子配合使用以减轻水肿〔8〕。相关研究显示IPC在CDT多学科治疗的联合应用中可能获得额外收益〔12〕。Moattari等〔13〕在一项研究中纳入了21例1年内轻至重度单侧BCRL女性患者，对其进行了为期4 w、3次/w的包含IPC+多层绷带加压包扎+皮肤护理的院内第一阶段治疗，及为期4 w的包含IPC的CDT家庭治疗，并在每个阶段结束后(4 w和8 w)，再次测量受影响上肢的水肿移位，肢体周长和肩关节活动范围，分析所得数据后显示8 w后受影响的患肢体积较前减少26.35%，接受治疗后4 w和8 w两个上肢之间的平均体积差距小于干预前，数据具有统计学意义。Irdesel等〔14〕使用加压衣物和锻炼与CDT联用，表明使用IPC的CDT治疗表现出更加理想的效果。Szuba等〔15〕分别对比了IPC在未接受相关治疗BCRL患者及治疗维持阶段BCRL患者中的疗效，分别纳入了23例之前未接受淋巴水肿治疗的患者及27例入组前11个月至1年内完成单独的减充血淋巴疗法(DLT)初始疗程的患者，随机分配接受或每日辅助IPC的DLT治疗。治疗2 w后，联合治疗组与单用DLT组对比，肢体体积减小明显更多(45% vs 26%,P<0.05)；在强化治疗完成后(第40天)，联合治疗组平均体积减少百分比为30.3%，而单用DLT组与第10天记录的结果相比没有显著差异。而纳入了已经接受过DLT初始疗程BCRL患者的另一组实验显示，在6～12个月时，联合治疗组的平均肢体体积减小而单独CDT治疗组的体积增加(-90 ml vs +33 ml)，差异具有统计学意义。在这两项研究中，未见IPC对皮肤弹性或关节活动范围存在可检测的不良影响。但就目前研究而言，仍缺乏长期结果的有力证据证明IPC在治疗淋巴水肿方面的确切疗效。

1.3.2加压包扎 加压包扎治疗的原理为在淋巴水肿治疗的初期，反复采用多层填充材料和低伸缩性绷带来对患肢施加外部压力，通常在作为CDT疗法的一部分在MLD后进行，起到辅助MLD疗效的作用。Badger等〔16〕的一项纳入了90例单侧淋巴水肿患者的RCT显示，通过对比了多层短伸缩性绷带使用18 d后再使用弹力织物24 w的实验组肢体减小效果(31%)显著优于单纯使用弹力织物24 w对照组的治疗效果(16%)。

1.3.3加压衣物 压力适宜的、具有双向伸缩性的弹力加压衣物(渐变压力袜或长手套)可以通过在不同梯度上提供逐层递进的压力，促使肢体远端的淋巴液向近端回流，起到减轻水肿、缓解症状的目的。加压衣物的使用常为一种维持措施或保守治疗措施中的一部分，尽管它可以缓解症状并阻止恶化，但无法对淋巴水肿起到治疗作用。国际淋巴管学会〔1〕认为，对于常见的下肢淋巴水肿患者，患者可以忍受的最高压力(20～60 mm)可能效果最优，而较低的压力可以用于轻症淋巴水肿。需要注意的是，具体压力需要专业医师进行调节〔3〕，从而不造成或加剧任何位置的水肿。随着病情变化或加压衣物逐渐失去弹性，为使压力始终保持在合适的梯度，应定期对加压衣物压力进行调整。

1.4运动疗法 低强度运动多被认为是淋巴水肿一级预防的一部分，具有对患者恢复阶段的促进作用。传统观念认为对于淋巴水肿患者，不应鼓励其参与重复对抗性、高强度的体力运动，但近年来多项研究表示，适当时期、适当运动量前提下的康复锻炼不仅没有明显损害，且有利于改善心功能、增强淋巴-静脉系统回流功能、促进患肢功能恢复。一项纳入了23例下肢淋巴水肿患者的RCT〔17〕中显示，完成一个疗程(每次干预15 min，干预持续1 w)的高负荷压迫疗法的患者下肢体积变化优于完成低负荷压迫疗法(运动强度设定为下肢最大伸展肌力的5%)的患者下肢体积变化(62.5% vs 50.0%)，3倍于仅限压缩治疗(保持坐姿15 min)的患者(62.5% vs 18.5%)。

1.5烘绑治疗 烘绑疗法治疗淋巴水肿的原理〔18〕为通过促使游离电荷振荡，使分子内部结构改组，造成蛋白质等大分子破碎增加其在组织中的吸收；并将自身能量转化成热能，通过远红外线穿过皮肤表层到达深层皮肤和皮下组织使局部高温，并由此非特异性地刺激机体免疫系统，来达成综合性减轻淋巴水肿症状的效果。一般作为CDT疗法中的一部分与其他疗法联用。郭祯等〔19〕通过一项纳入了51例BCRL患者的通过包含IPC、功能锻炼和皮肤护理的CDT治疗的RCT研究，对比了附加烘绑疗法8 w后两组患者的上肢功能评定表(DASH)评分，发现实验组较对照组明显表现更佳(P<0.001)。李科等〔18〕观察了53例淋巴水肿患者接受20～60 h配合短绷带加压包扎的烘绑治疗后随访3个月至1年的组织体积及患肢周径变化，均出现明显改善(P=0.006、P=0.000)。

1.6低剂量激光治疗(LLLT) LLLT又称冷激光治疗，是一种用于软组织损伤、慢性疼痛和伤口愈合的光化学疗法，其原理为利用激光刺激淋巴管生成，使淋巴液活动更加丰富，延缓了瘀滞的淋巴液聚集在皮下导致皮下组织纤维化〔2〕。一项纳入46例患者的小型RCT〔20〕显示，与40 min的MLD相比，20 min的LLLT联合加压包扎在减少体积方面同样有效。但另外两项研究则未显示出任何获益〔21，22〕。 Omar等〔23〕在一项跨度为1990～2011年的、针对BCRL患者管理中的LLLT临床试验的7个数据库共230例患者的系统评价认为，目前仍缺乏数据支持LLLT的应用，需要进一步强力证据(样本量充足、精心设计的大型RCT)，以更准确地确定LLLT在BCRL治疗中的有效性。

1.7药物治疗 目前临床上尚无公认对于淋巴水肿的针对性药物推荐。对于慢性淋巴水肿，利尿剂通常仅有极少量获益，并可能促发容量不足，长期使用可导致低血压、电解质紊乱等并发症，目前已不建议使用。香豆素类药物可通过促进巨噬细胞分解蛋白质逐步改善肢体水肿症状，目前在临床上被普遍作为肢体淋巴水肿的辅助性药物应用。而 Loprinzi等〔24〕在一项纳入140例BCRL的大型研究称，在减少手臂体积和缓解症状方面，香豆素与安慰剂并无差异，且在持续6个月、每日2次200 mg的香豆素治疗后，组内6%的患者在实验室检查中体现出了肝损伤。抗凝药物利伐沙班通过拮抗凝血因子Xa阻断了凝血酶的合成，从而达到阻止组织纤维化的目的。刘大海等〔25〕对53例BCRL患者进行了结合IPC等的CDT治疗，并分别给予利伐沙班或安慰剂1个月，实验组受试者的患肢周径较对照组改善明显(P<0.05)。Bloch等〔26〕通过一项22年的随访研究证明干扰素在淋巴丝虫病的相关免疫反应中起到重要作用。对于合并感染的患者，应采用静脉给药或口服方式使用抗生素进行抗感染治疗。

2 手术治疗

治疗淋巴水肿的主要外科手段包括：移除皮下脂肪和纤维组织(切除性手术或抽脂术)，可伴肌肉内建立真皮皮瓣以促进浅表向深部的淋巴管吻合。因单独应用非手术手段治疗淋巴水肿无法根治，长期结果欠佳，故重症淋巴水肿或经非手术治疗无效患者，应予以手术治疗。但目临床上手术治疗的最佳时机及术式，国际上尚存在争议。

在行淋巴水肿手术前应提前进行下列术前评估：淋巴水肿程度、淋巴水肿分期(Campisi分期系统或国际淋巴水肿协会分期系统)、静脉超声。

2.1重建淋巴管道 重建淋巴管道类术式通过重建淋巴管网的方式，增加淋巴系统转运单位，恢复系统转运淋巴液的能力，使淤积的淋巴液被排入其他淋巴引流区域或排入静脉循环，从而达成消除水肿的目的。该类术式主要包括淋巴管旁路术，皮瓣/大网膜转移术和带血管蒂的淋巴结转移术。

2.1.1淋巴管旁路术 该类术式为将阻塞远端的淋巴管同邻近位置原生淋巴-静脉系统吻合，使瘀滞在组织中的淋巴液被引入静脉系统，达到促使淋巴液回流的目的。淋巴管旁路术主要分为淋巴管-淋巴管旁路术和淋巴管-静脉旁路术。有多种术式可以达成该目的，根据病人自身情况及手术医师的偏好与经验，常用术式包括将未受累部位的软组织移植到淋巴水肿部位近端然后直接进行淋巴管吻合、用含静脉的移植物进行吻合或将来自引流淋巴区域的健康淋巴结整块转移到阻塞部位。Campisi等〔27〕在一项纳入了超过1 500例、接受了以淋巴管-淋巴管、淋巴静脉旁路等显微外科淋巴管旁路术、平均随访超过10年的大型回顾性研究分析中认为，通过水容量和淋巴闪烁成像对患者的客观评估，患肢体积变化显著改善超过83%，蜂窝织炎发生率降低了87%。

2.1.2皮瓣/大网膜转移术 皮瓣/大网膜的转移定义为从自身选取带蒂组织瓣，将其移植到淋巴水肿组织区域。其目的是为了提供新的供体淋巴结组，以防止淋巴管旁路术中腹股沟淋巴结作为供体组被广泛选择导致的医源性淋巴水肿的高发病率。应用带蒂的大网膜作为旁路手术的供体组术后远期效果良好。Chu等〔28〕称在8个月的随访中，臂围减少42.9%，肘部上方和肘部以下36.4%，未见腹部并发症，可适用于腹腔术后患者。 Attash等〔29〕对术后4例患者进行为期1年的随访，发现第1例患者的周长减少50%，第4例患者的周长减少至75%，同时在恢复步行、日常活动、运动和工作方面有良好的功能改善。但就目前而言，仍然缺少强力证据表明皮瓣/大网膜转移术较传统淋巴旁路手术更优，需要更多的前瞻性研究。

2.1.3干细胞移植术 其目的为体外人工培养供体组的淋巴管或血管，目前尚缺少相关研究证实其在临床应用上的可行性，仍待进一步证实与开发。

2.2减容术 减容术，又称切除术，是指去除淋巴液持续淤积产生的脂肪纤维组织，缓解患处水肿引起的各种临床症状。主要包括直接切除术和吸脂术。一般与其他淋巴旁路手术联合应用，如单独应用，可对继发性淋巴水肿患者具有缓解症状的作用。

2.2.1直接切除术 直接切除术即将患处包括皮肤和软组织在内的淋巴水肿组织整体切除，形成的缺损用皮瓣或组织等覆盖。经过长时间多项术式改良后，目前被认为是治疗晚期重症淋巴水肿最有效的手术方式。继传统的使用皮瓣覆盖创面的Calales术被广泛应用后，国际上相继提出了多种改良术式，如使用组织瓣覆盖(Sistrunk术、Homans术、Thompson术等)，或将一期直接切除术与二期吸脂术相结合的改良Calales术等，均有一定临床效果。但直接切除的手术方式由于创伤较大，易复发，存在术后感染或坏死的风险，甚至导致病情恶化，最终截肢〔30〕。目前仍需要可信的大样本RCT及长时间随访加以证明直接切除术的远期结局。

2.2.2吸脂术 研究报告称，乳腺癌行淋巴结清扫患者术后上臂的淋巴水肿可能使脂肪组织的体积大量增加。因此，吸脂术是上肢淋巴水肿治疗的应用中的一种有效术式。一般与压缩衣物联合使用以巩固远期效果。Hoffner等〔31〕的一项纳入了60例上肢淋巴水肿的女性患者完成吸脂术后随访1年、并应用健康调查简易问卷(SF-36)评估患者术后生活质量报道显示，在进行吸脂术1年后，患者的身体功能(P<0.001)、疼痛(P<0.001)、社会功能(P<0.01)与精神健康(P<0.01)均较术前改善明显。Boyages等〔32〕在另一项纳入了55例接受过保守治疗无效的中重度淋巴水肿患者、并包含3个月随访的研究中称术后1个月，患者患肢的平均体积减少百分比为89.6%(手臂90.2%；腿部88.2%,P<0.001)。Brorson〔33，34〕的两项随访时间分别为7年与15年的研究显示，BCRL患者接受吸脂术后未见复发。现有研究显示，下肢吸脂术对于淋巴水肿是安全的，几乎没有术后并发症报道。

3 总 结

临床上淋巴水肿仍难以彻底治愈。治疗上，目前虽有针对疾病不同阶段的多种治疗手段，其中不乏具有良好效果者，但总体而言仍难以从根本上解决问题；而对于淋巴水肿治疗方式的相关文献报道中，也仍缺乏大样本、多中心的高强度研究及长期、多对照组的跟踪报道，导致目前国际上对于部分治疗手段及术式的远期结局存在分歧。近年来，通过对医学显微技术的不断发展，对淋巴水肿病因、淋巴系统的解剖及生理功能的不断深入了解和重新认识，对于淋巴水肿类疾病的治疗手段、手术术式也在逐渐更新和改良。早期轻度淋巴水肿多以多学科结合的CDT疗法作为初始治疗，若初始治疗无效，则需考虑手术治疗，且需严格把握手术的适应证，避免并发症、后遗症的发生，并辅助以IPC治疗及适量康复运动。由于目前临床上对淋巴水肿的治疗时机、具体治疗方式等尚未达成共识，故面对不同患者应制定与其实际情况相统一的个性化治疗方案，从而提高患者远期的生存、生活质量。