硫唑嘌呤联合美沙拉嗪治疗炎症性肠病致急性骨髓抑制一例报道并文献回顾

杨元明，郑欢，黄绍刚，张海燕，林晓丰

本文创新点：

本文的创新点在于认识骨髓抑制时不单纯指出仅硫唑嘌呤发挥其作用，更结合国内外相关文献，进行文献回顾，提出5-氨基水杨酸制剂和硫唑嘌呤联合使用可能增加骨髓抑制发生风险，丰富了关于免疫抑制剂不良反应的研究。提示临床医生在临床过程中应当审慎用药，对于可能发生的潜在风险应当密切监测，避免不良反应的发生。

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种原因不明的慢性炎症性肠病（inflammatory bowel diseases，IBD），常因肠道的器质性病变导致腹痛、腹泻、黏液脓血便等，严重影响患者生活质量。硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）及其衍生物6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）是诱导和维持IBD缓解的重要药物。AZA是通过抑制淋巴细胞增殖产生免疫抑制作用，被广泛用于治疗激素依赖、抵抗或者氨基水杨酸制剂疗效不佳的IBD。国内外大量研究表明，AZA能够实现激素撤停、促进黏膜愈合，从而改善患者生活质量，疗效确切［1-3］。同时，其不良反应也逐渐被重视，研究发现我国使用AZA的患者药物相关不良反应发生率高达24.6%［4］，其主要的不良反应为胃肠道反应、血液系统损害、肝功能损害、感染等［5］，且骨髓抑制是AZA常见且严重的不良反应［4］。

5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）广泛应用于诱导和维持UC缓解［6］，同样也用于治疗克罗恩病，尤其是防止其术后复发。因此，临床中联合应用美沙拉嗪和AZA很常见。研究表明AZA或6-MP联合美沙拉嗪可以增加6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs）水平从而提升治疗效果，但与此同时也增加了骨髓抑制的发生风险［7］。目前，氨基水杨酸制剂辅助AZA和6-MP治疗活动性IBD的机制尚不清楚，采用AZA治疗后是否继续使用5-ASA治疗仍然存在分歧。本文通过报道广东省中医院大学城医院消化内科成功救治的1例口服AZA 18个月后联合应用美沙拉嗪2个月出现急性骨髓抑制的IBD患者，以期指出IBD联合用药中存在的问题。

1 病例简介

患者，男，25岁，2013年因反复腹痛、黏液脓血便，于当地医院被诊断为UC，予柳氮磺胺吡啶片、激素治疗，1年后患者症状缓解自行停药。2016年2月患者腹痛、黏液脓血便症状再发，于当地医院诊治使用英夫利昔单抗治疗（300 mg/次，共6个疗程，第1～3疗程于第0、2、6周执行，第4～6疗程每隔8周予相同剂量），并于第4疗程加用AZA（50 mg/次，2次/d，口服），2016年10月AZA加量为50 mg（早）、75 mg（晚）口服，经治疗后患者症状缓解，自诉服用AZA期间定期复查血常规、肝肾功能未见异常。2017年9月再次出现腹痛、黏液脓血便，5～6次/d，遂于2017-09-19至广东省中医院就诊；2017-10-23行肠镜检查示UC活动期，C反应蛋白19.4 mg/L，予加用美沙拉嗪（1 g/次，4次/d，口服），治疗后患者腹痛缓解，大便次数减少为3～4次/d，仍夹杂少量鲜血及脓液，服药期间定期复查血常规，2017-10-24血常规示血红蛋白113 g/L，红细胞计数3.36×1012/L，白细胞计数4.67×109/L，中性粒细胞计数2.50×109/L。2017-11-07血常规示血红蛋白107 g/L，红细胞计数3.18×1012/L，白细胞计数4.51×109/L，中性粒细胞计数2.06×109/L。2017-12-12患者门诊复查血常规示血红蛋白41 g/L，红细胞计数1.20×1012/L，白细胞计数3.05×109/L，中性粒细胞计数0.99×109/L，血小板计数68×109/L，患者贫血貌严重，拟“急性骨髓抑制？溃疡性结肠炎”收入广东中医药大学第二临床医学院消化内科。

入院后即停用AZA，血常规示三系显著减少，达到骨髓抑制（Ⅲ度）诊断标准［8-9］，并行骨髓穿刺检查，骨髓细胞学检验意见：骨髓增生减低，以粒系、巨核细胞两系减少明显。住院期间积极进行综合治疗，包括输注红细胞悬液、注射用重组人白介素11、重组人粒细胞刺激因子注射液以及预防感染等。2017-12-13血常规示血红蛋白35 g/L，红细胞计数1.04×1012/L，白细胞计数1.29×109/L，中性粒细胞计数0.49×109/L，血小板计数52×109/L。2017-12-14血常规示血红蛋白58 g/L，红细胞计数1.84×1012/L，白细胞计数1.84×109/L，中性粒细胞计数0.95×109/L，血小板计数39×109/L。2017-12-15血常规示血红蛋白68 g/L，红细胞计数2.19×1012/L，白细胞计数1.56×109/L，中性粒细胞计 数 0.68×109/L， 血 小 板计 数 60×109/L。2017-12-16血常规示血红蛋白67 g/L，红细胞计数2.15×1012/L，白细胞计数2.01×109/L，中性粒细胞计数0.78×109/L，血小板计数67×109/L。2017-12-18血常规示血红蛋白69 g/L，红细胞计数2.19×1012/L，白细胞计数3.78×109/L，中性粒细胞计数 1.87×109/L，血小板计数 132×109/L。2017-12-21血常规示血红蛋白70 g/L，红细胞计数2.25×1012/L，白细胞计数7.57×109/L，中性粒细胞计数5.27×109/L，血小板计数286×109/L。2017-12-23血常规示血红蛋白78 g/L，红细胞计数2.51×1012/L，白细胞计数3.59×109/L，中性粒细胞计数1.65×109/L，血小板计数403×109/L。住院治疗12 d后，患者一般情况可，各项指标均较之前明显恢复。

2 讨论

IBD是欧美国家的常见疾病类型，我国关于该病的普通人群流行病学资料尚不多见。但近年来因本病就诊的人数呈明显增加趋势，在我国已经成为消化系统常见病［10］。对于其治疗，国内众多共识均推荐5-ASA为一线治疗用药，对于激素依赖型或无效者常应用AZA或6-MP［10-12］。

AZA（商品名为依木兰）说明书中提到使用本药可能会产生剂量相关性、可逆性的骨髓抑制，常见白细胞减少症，偶见贫血及血小板减少性紫癜［5，13］。一项基于364例接受AZA治疗的IBD患者临床资料回顾性分析显示骨髓抑制于平均用药3.9个月后出现，说明AZA的骨髓抑制大多早发［14］。AZA是嘌呤类似物的免疫抑制剂，口服后在肝脏转化为6-MP，再经次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）等代谢转化为6-TGNs而发挥细胞毒效应［15］。6-MP的代谢与巯嘌呤甲基转移酶（TPMP）密切相关，6-MP可被TPMP和黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）分别转化为无活性代谢产物6-甲基巯嘌呤核糖核酸（6-methylmercaptopurine nucleotides，6-MMPR）和6-硫尿酸（6-thiouric acid，6-TUA），从而减少活性代谢产物6-TGNs的生成。TPMP活性降低者的6-TGNs生成增多，细胞毒效应增强，从而易发生骨髓抑制等不良反应［16］。

5-ASA是治疗轻、中度IBD的首选药物，为IBD最经典的抗炎剂［17］。国内目前常用的5-ASA为美沙拉嗪，一方面通过抑制炎性递质白三烯和前列腺素的合成从而发挥对肠道黏膜炎症的抑制作用，另一方面通过抑制肠道黏膜免疫反应而发挥局部抗炎作用。

联合用药是临床治疗IBD的常用方法［18］。治疗UC时，常联合使用AZA和5-ASA，美沙拉嗪是5-ASA中疗效显著且广泛应用的药物，故临床中常联合使用美沙拉嗪与AZA。一项来自澳大利亚的调查显示，超过半数的临床医生会联合使用AZA和5-ASA［19］。国外研究表明，5-ASA对AZA和6-MP代谢产物6-TGNs呈剂量依赖型，即在联合使用5-ASA（2 g/d）4周后6-TGNs水平比联合用药前升高约40%，而在5-ASA剂量增加至4 g/d且联合用药4周后，6-TGNs水平比联合用药前升高70%左右［20］。多项研究表明5-ASA与AZA或6-MP联合使用可以升高6-TGNs水平从而增强疗效，但同时也会增高不良反应发生率。NGUYEN等［21］研究也证实了联合使用氨基水杨酸制剂可提高6-TGNs水平，但同时增加了不良反应，尤其是增高了骨髓抑制的发生风险，而且对IBD的缓解率影响不大。国内一项基于139例IBD患者的回顾性研究中，45例采用AZA或6-MP联合美沙拉嗪治疗，94例为单纯使用AZA或6-MP，其骨髓抑制发生率分别为47%和16%，多元线性回归分析结果显示联合使用5-ASA是发生骨髓抑制的唯一危险因素〔OR=3.45，95%CI（1.31，9.04），P=0.01〕［22］。

AZA有较好的耐受性，仅小部分人群会发生严重骨髓抑制。虽然骨髓抑制可以发生在用药后的任何时期，但数据显示其发生多集中于用药的第1个月内［23］，与杨黄欢［14］的研究结果存在一定差异，杨黄欢［14］回顾性研究表明白细胞计数减少于用药后平均3.9个月出现，大部分发生在用药后1个月内，部分发生于用药1年后，说明骨髓毒性大多早发，但也可迟发。而联合使用5-ASA对IBD患者应用AZA的剂量、疗效产生的作用及不良反应发生机制目前尚不清楚。TPMP作为AZA代谢酶之一，一直是相关研究的热点。BERMEJO等［24］曾报道5-ASA会抑制TPMP的活性，引起6-TGNs水平升高，并增高骨髓抑制的发生风险。药物反应的个体差异也是药物发生不良反应的重要因素，转运蛋白在表达和功能上有很大的差异，也就可以解释药物的药动学及临床疗效的个体差异［25］。DE ACOSTA等［26］发现代谢酶TPMP的基因多态性与AZA、6-MP引起的不良反应尤其是骨髓抑制的发生相关。KIM等［27］也发现FTO基因p.A134T亚型变异与AZA诱导的白细胞计数减少有关。一项来自郑州大学第一附属医院的病例研究表明NUDT15基因变异是AZA引起中国受试者毒性的一个重要预测因子［28］。本例患者为25岁男性，UC病史4年，应用AZA 18个月内，监测血常规及肝肾功能未见异常。使用AZA第19个月时与美沙拉嗪联合用药，用药2个月后出现急性骨髓抑制，可能与青年患者各脏器的组织结构和生理功能良好有关，从而影响了机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄，导致药物不良反应的发生时间延后。本例患者TPMP活性目前未知，但从病程来看患者在加服美沙拉嗪后很快出现严重骨髓抑制，可能与其明显提高的6-TGNs水平有关。遗憾的是未对本例患者进行进一步的筛查，未能检测骨髓抑制发生时及血常规恢复后的TPMP活性，未对是否存在特异性基因位点的缺失或变异从而引起骨髓抑制进行进一步研究。

本例患者定期监测血常规，及时发现急性骨髓抑制，经积极治疗，并未出现骨髓抑制导致的严重并发症，经停药并进行综合处理后可恢复。提示在应用AZA治疗相关疾病前应系统评估患者安全性指标并监测患者TPMP活性，对TPMP活性较低者应慎用、减少药物剂量或者更换其他免疫抑制剂；在联合用药过程中更应严密检测血常规、肝肾功能等，防止不良反应的发生［29］。

对于IBD治疗中5-ASA与AZA或6-MP的联合用药，国外存在其他观点。KWAK等［30］研究表明AZA或6-MP联合应用5-ASA较单用AZA或6-MP并未发挥更大的治疗作用，但其为回顾性研究，可能存在选择和数据收集方面的偏倚。因此还需要更大样本的多中心随机对照研究进一步阐释，临床中也需要更多类似特征性病例的研究和报道才能触及更广阔的未知领域，从而临高IBD的总体治疗水平，减少药物的不良反应。

作者贡献：杨元明、黄绍刚进行文章的构思与设计；黄绍刚、张海燕进行文章的可行性分析；林晓丰进行文献/资料收集；杨元明进行文献/资料整理，撰写论文；郑欢、张海燕进行论文的修订；郑欢、黄绍刚负责文章的质量控制及审校；黄绍刚对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。