变态反应性支气管肺曲菌病244例临床荟萃分析

张龙举，李竹，刘晓丽

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）文献报道ABPA例数达10例及以上且发表在北大中文核心期刊（以文献发表当年为准）；（2）文献资料齐全，包括一般资料，诊断方法，治疗及随访预后等资料。排除标准：（1）重复发表文献；（2）资料不全无法分析的文献；（3）会议专题相关文献（因资料不全故未纳入）。

1.2 检索策略 以“变态反应性支气管肺曲菌病”“变应性支气管肺曲菌病”“过敏性支气管肺曲菌病”“ABPA”为检索词，通过中国医院知识数据库（CHKD）对2018年5月以前发表文献进行检索。

1.3 内容提取 提取内容包括第一作者、病例来源、报道科室、发表年限、例数、杂志名称、病例年限、一般资料、诊断标准、临床表现、影像学特点、实验室检查、肺功能检查、病原学确诊方法、误诊情况、治疗及转归等。

1.4 质量评价 符合纳入标准，数据资料完整能提取相关资料进行汇总为高质量文献，反之为低质量文献。为确保研究的有效性和准确性，由两位作者（李竹、刘晓丽）独立进行文献筛选和数据录入。

2 结果

2.1 基本信息 通过检索数据库获得相关文献248篇，剔重后获得文献245篇，阅读文题、发表期刊和摘要初筛排除201篇，阅读全文复筛排除33篇，最终纳入文献11篇［2-12］，共244例患者。均来自全国三级甲等医院，其中包括呼吸内科6篇、放射科3篇、变态反应科和急诊科各1篇。病例均明确诊断，均采用回顾性分析方法，因文献中ABPA诊断标准不一样，可能有一定的临床异质性。文献检索流程图见图1，基本信息见表1。

2.2 一般资料 244例患者中，男133例（54.5%），女111例（45.5%），男女比例为1.2∶1；年龄10～80岁，平均年龄（43.3±9.1）岁；ABPA伴中心性支气管扩张型（ABPA-CB）167例（68.4%），血清学阳性ABPA（ABPA-S）77例（31.6%）。

2.3 诊断标准 3篇文献［4-5，9］采用 1977年 Rosenberg诊断标准［13］，包括主要标准：（1）支气管哮喘史；（2）反复肺部浸润病变，常呈短暂与游走性；（3）烟曲霉菌抗原皮肤试验呈即刻阳性反应；（4）外周血嗜酸粒细胞升高；（5）血清曲霉菌沉淀试验阳性；（6）血清总IgE抗体水平升高；（7）中心性支气管扩张；（8）血清烟曲霉菌特异性IgE和/或IgG抗体升高。次要标准：（1）痰直接涂片或培养有烟曲霉菌生长；（2）痰中曾见棕色栓子；（3）烟曲霉菌抗原皮肤试验迟发阳性反应。3篇文献［3，10-11］采用Greenberger简化的5条诊断标准［14］，即符合上述主要标准的第1、3、6、7、8项可诊断为ABPA-CB；符合第1、2、3、6、8项可诊断为ABPA-S。5篇文献［2，6-8，12］采用2008年美国感染病学会制定的曲霉菌诊治指南［15］：（1）反复发作喘息；（2）周围血嗜酸粒细胞升高；（3）血清总IgE抗体水平升高；（4）肺部浸润影；（5）曲霉菌抗原皮肤试验呈速发阳性反应；（6）血清曲霉菌过敏原沉淀抗体阳性；（7）中心性支气管扩张。符合第1～6项诊断标准，则临床诊断为ABPA-S，如包括第7项则临床诊断为ABPA-CB。

图1 文献检索流程图Figure 1 Flow chart of literature search

2.4 临床表现 ABPA主要临床表现有咳嗽199例（81.6%，199/244），喘息188例（80.3%，188/234），咳痰192例（78.7%，192/244），肺部哮鸣音139例（70.6%，139/197），发热127例（54.7%，127/232），痰栓83例（41.1%，83/202），咯血或痰中带血88例（36.1%，88/244），体质量下降46例（28.4%，46/162），乏力38例（24.7%，38/154），肺部湿啰音34例（24.5%，34/139），胸痛54例（24.3%，54/222），盗汗22例（15.3%，22/144）。

2.5 影像学特点 ABPA影像学（主要是胸部CT）最常见的表现为斑片状影182例（83.5%，182/218），中心性支气管扩张175例（74.2%，175/236），病原呈游走性42例（47.7%，42/88），肺门或纵隔淋巴结肿大54例（34.6%，54/156），黏液栓78例（34.2%，78/288），团块或结节影55例（30.9%，55/178），胸膜增厚15例（27.8%，15/54），条索影22例（26.8%，22/82），实变、渗出影21例（19.8%，21/106），泡状气肿15例（17.9%，15/84），肺不张22例（17.5%，22/126），空洞9例（9.3%，9/96），胸腔积液7例（5.1%，7/136）。

在企业所有工作中，物流管理占据着极为重要的位置。其涵盖了采购、生产、存货、运输、销售和退货等环节。和企业的资金流、信息流、价值流以及实物流等诸多供应链的衔接息息相关，直接影响着企业的高效周转。所以，企业应大力开展物流信息化建设，积极利用网络和信息技术，借助系统方法整合物流资源，用整体优化方式管理企业物流，从而有效控制企业的物流费用，为企业的良好发展奠定坚实的基础。

2.6 实验室检查 实验室检查主要有外周血总IgE抗体水平升高209例（98.6%，209/212），曲霉菌皮肤变应原检测阳性94例（95.9%，94/98），血清烟曲霉菌特异性IgE抗体升高147例（93.6%，147/157），外周血嗜酸粒细胞升高162例（89.0%，162/182），红细胞沉降率增快84例（59.2%，84/142）。

2.7 肺功能检查 肺功能检查中，主要表现为阻塞性通气功能障碍83例（64.3%，83/129），支气管舒张试验阳性42例（57.5%，42/73），弥散功能障碍33例（55.9%，33/59），限制性通气功能障碍10例（9.1%，10/110），混合性通气功能障碍10例（9.1%，10/110）。

2.8 病原学确诊方法 ABPA病原学检查方法主要是支气管肺泡灌洗液（BALF）涂片或培养阳性39例（45.3%，39/86），痰涂片或痰培养阳性80例（40.6%，80/197），纤维支气管镜肺活检或黏膜活检23例（23.7%，23/97），肺组织穿刺活检13例（11.9%，13/109），外科手术5例（5.2%，5/97）。

表1 纳入文献基本信息Table 1 Basic information of the included studies

2.9 误诊情况分析 误诊为支气管哮喘62例（50.4%，62/123），肺结核80例（41.9%，80/191），细菌性肺炎54例（34.0%，54/159），过敏性肺炎13例（22.4%，13/58），肺癌16例（10.7%，16/149），Wegener肉芽肿2例（5.7%，2/35），肺脓肿1例（2.3%，1/41）。

2.10 治疗及转归 治疗主要以口服糖皮质激素联合抗真菌治疗124例（82.1%，124/151），单用口服激素23例（15.3%，223/150），单用吸入激素5例（5.0%，5/100）。通过正规治疗，多数患者病情缓解，肺部病变吸收减少135例（82.8%，135/163）；25例（29.8%，25/84）患者病情反复加重。

3 讨论

ABPA的变应原主要为曲霉菌，其中以烟曲霉菌最为常见，发病机制复杂，迄今为止，其确切的发病机制尚未完全明确。目前认为ABPA的发病机制是机体对曲霉菌产生过敏反应，曲霉菌抗原刺激机体产生IgE和IgG抗体，引起Ⅰ型、Ⅲ型变态反应和细菌介导的Ⅳ型变态反应；主要机制有气道黏液特征改变、上皮细胞预激活状态及机体遗传因素等。目前推荐将ABPA分为两种类型，即ABPA-S和ABPA-CB。本组资料显示ABPA主要以ABPA-CB为主（68.4%），与张明强等［3］报道相似。

ABPA主要的临床表现包括喘息、咳嗽、咳痰、痰栓、发热、胸痛等，本研究发现，最多见的临床症状主要是咳嗽（81.6%），其次为喘息（80.3%）、咳痰（78.7%）、发热（54.7%）、痰栓（41.1%）、咯血或痰中带血（36.1%），少见症状有体质量下降（28.4%）、乏力（24.7%）等，多数患者（70.6%）肺部可闻及哮鸣音，可以看出ABPA不仅有呼吸道症状，此外还有全身的症状，应引起临床医生的重视。

本研究发现ABPA影像学（主要是胸部CT）表现依次为肺部斑片状影（83.5%）和中心性支气管扩张（74.2%），其次为肺门或纵隔淋巴结肿大（34.6%）、黏液栓（34.2%）、肺部团块或结节影（30.9%），肺部病变呈游走性也很常见（47.7%），这与ABPA导致的病理改变相关，与哮喘的病理改变相似外，ABPA还可导致气道黏液栓、嗜酸粒细胞肺炎、气道中心性肉芽肿，晚期还可导致气道结构不可逆破坏、肺间质纤维化等改变［16］，并且在此病理改变基础上，出现肺功能障碍，主要是阻塞性通气功能障碍（64.3%），其次为弥散功能障碍（55.9%），临床初期气促症状，多数患者支气管舒张试验阳性（57.5%）。

ABPA临床表现多样，影像学表现缺乏特异性，因此在确诊前多被误诊，常见误诊疾病为支气管哮喘（50.4%）、肺结核（41.9%）、细菌性肺炎（34.0%）、过敏性肺炎（22.4%）、肺癌（10.7%），由于误诊率高，提示临床医生应加强对该疾病的认识。

ABPA治疗主要以口服糖皮质激素联合抗真菌治疗为主，本组资料占82.1%；通过正规治疗大部分患者病情可以缓解，部分患者病情反复加重，占29.8%。对于痰液黏稠，气道黏液高分泌患者，国外有研究报道，应用氮乙酰半胱氨酸雾化吸入治疗可以取得较好的治疗效果，有利于促进痰液排出，且不良反应少［17］；另外ABPA患者多伴有免疫功能下降，BOZZA 等［18］研究结果表明，静脉注射免疫球蛋白可以通过唾液酸依赖机制减少气道嗜酸粒细胞的募集，降低杯状细胞增生，抑制Th2和Th17反应，降低循环IgE抗体水平，从而发挥免疫保护作用。近年来有学者应用单克隆抗IgE抗体奥美珠单抗和抗白介素（IL）-5抗体美泊珠单抗，可以改善患者肺功能、临床症状、外周血嗜酸粒细胞和肺部影像学改变，同时能减少长期使用激素的不良反应，是未来的一个有价值的治疗方向［19-20］。

ABPA临床表现多样，容易误诊，相对常见的表现有反复喘息发作、咳嗽咳痰、痰栓、外周血嗜酸粒细胞升高、中心性支气管扩张、病变呈游走性等，当有上述表现时，应进一步完善外周血总IgE抗体、抗曲菌霉菌特异性IgE抗体，曲霉菌皮肤变应原检测、痰涂片找曲霉菌或痰培养以及BALF涂片或培养等检查明确诊断，通过正规治疗多数患者病情可以缓解，对于激素及联合抗真菌治疗反应欠佳者，应完善病理以除外血管炎、嗜酸粒细胞性肺疾病等疾病，多数患者预后较好。本研究首次系统总结了我国近30年来的ABPA病例的临床特征，对于ABPA的临床诊断，提出了新的观点和理论依据，但本研究也有一定的局限性，首先是文献仅检索了主要的数据库，可能会漏掉部分文献，对结果有一定影响，其次文献中诊断标准不统一，可能会有一定的临床异质性而影响研究结论，有待在以后的研究中进一步完善。

作者贡献：张龙举进行文章的构思与设计，数据整理，统计学处理，撰写论文，对文章整体负责，监督管理；刘晓丽进行研究的实施与可行性分析，进行论文的修订；李竹、刘晓丽进行数据收集；张龙举、刘晓丽进行结果的分析与解释，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。