质子泵抑制剂与痴呆或阿尔茨海默病发病风险相关性的Meta分析

喻思思，罗拯，李苗苗，钟清玲*

痴呆是一种慢性、进行性、多因素综合征，其主要特征是患者认知功能衰退和独立生活能力下降，是老年人失去生活自理能力的主要原因［1］。阿尔茨海默病（AD）是造成痴呆最常见的原因，占整个痴呆的50%～80%［2］。调查显示，2012年老年痴呆患者的数量为3 560万人，预计到2030年这一数字将翻一番［3］。目前，痴呆及AD的发病机制尚不明确，研究指出，质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）的服用可能是引起老年人痴呆或AD发病的独立危险因素之一［4-6］。PPI是一种广泛用于治疗胃食管反流和消化性溃疡等疾病的药物，约30年前在美国首次作为处方药问世［7］。因其不良反应较少，方便易得而得到广泛应用［8］。近年来，大量研究指出，PPI的服用可能与老年人痴呆或AD发病风险的发生有关，但结果尚不统一。对于PPI的服用是否为痴呆及AD发病的独立危险因素依然存在疑问，国内关于两者的相关性研究报道也较少见。为此，本研究通过对PPI与痴呆或AD相关的前瞻性队列研究及病例对照研究资料进行Meta分析，探讨PPI的服用是否是引起老年人痴呆或AD发病的独立危险因素，为临床用药决策做出参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane Library英文数据库。以主题词和自由词结合的检索方式进行检索，检索词为：“proton pump inhibitors”“proton pump”“PPI”“PPIs”“lansoprazole”“dexlansoprazole”“kapidex”“prevacid”“omeprazole”“esomeprazole”“nexium”“prilosec”“pantoprazole”“protonix”“rabeprazole”“Aciphex”“dexrabeprazole”“pariet”“dementia”“Alzheimer disease”“vascular dementia”“cognitive decline”“cognitive impairment”等。检索时间从建库至2018年2月，手工检索纳入文献的参考文献。

1.2 文献纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：研究设计为前瞻性队列研究或病例对照研究。（2）研究对象：队列研究为研究开始时服用PPI且无痴呆或AD的老年人，年龄＞55岁；病例对照研究中暴露组为发生痴呆或AD的老年人，对照组为未发生痴呆或AD的老年人，年龄＞80岁。（3）暴露因素：服用PPI。（4）结局指标：痴呆或AD的发病情况。

1.2.2 排除标准 （1）原始文献为综述、二次文献、个案报道等；（2）重复报道或报道信息不全无法利用的文献；（3）同一队列不同观察时间点上的报道仅纳入最新最详细的研究报道。

1.3 资料与数据提取 由两名研究者根据文献纳入与排除标准独立筛选文献及数据资料提取并交叉核对。若筛选过程出现异议，由第3名研究者与前两名研究者进行讨论，对数据资料提取过程中的异议做出裁决。提取信息包括第一作者、发表年份、研究年限、地区、研究类型、样本量、年龄、调整因素、随访时间等。

1.4 质量评价 根据Cochrane非随机研究方法工作组的推荐，由两名研究者使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）［9］独立评估纳入研究的质量。该量表主要用于队列研究和病例对照研究的质量评价，包括暴露选择（4分）、可比性（2分）、随访及结局指标评价（3分），总分9分，≥7分被评为高质量文献。

1.5 统计学方法 使用Review Manager 5.3软件及STATA 12.0软件进行数据分析。将相对危险度（RR）作为计算合并效应的指标，风险比（HR）直接被视为RR。各研究间异质性检验采用Q检验与I2值，0≤I2＜25%表示无统计学异质性，25%≤I2≤50%表示低异质性，50%＜I2≤75%表示中等异质性，I2＞75%表示高度异质性，各研究间无统计学异质性采用固定效应模型进行Meta分析；各研究间有统计学异质性分析异质性产生原因，如无临床异质性则采用随机效应模型进行Meta分析；采用Begg's和Egger's检验进行发表偏倚检验，采用敏感性分析探讨异质性来源及检验整个研究的稳定性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据检索策略初步检索文献1 583篇，其中PubMed 249篇、EMBase 1 315篇、Cochrane Library 19篇。去除重复文献，阅读文献标题、摘要、全文后，根据文献纳入与排除标准，最终纳入9篇文献［5-6，10-16］进行Meta分析，共622 793例患者。文献筛选流程及结果见图1，纳入研究基本特征见表1。

2.2 文献质量评价 纳入9篇文献NOS评分为7～9分，均为高质量文献（见表1）。

2.3 Meta分析结果

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Literature screening flow chart

图2 PPI与痴呆发病风险的关系的森林图Figure 2 Forest plot of the association between PPI use and risk of dementia

2.3.1 PPI与痴呆发病风险的关系 7篇文献［5-6，10-13，16］评估PPI与痴呆发病风险之间的关系。各研究间有高度异质性（I2=97.9%，P＜0.000 1），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，PPI与痴呆发病风险无相关性〔RR=1.17，95%CI（0.89，1.55），P=0.26，见图2〕。

2.3.2 PPI与 AD 发病风险的关系 5篇文献［5，10，13-15］评估PPI与AD发病风险之间的关系。各研究间有高度异质性（I2=86.6%，P＜0.000 1），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，PPI与AD发病风险无相关性〔RR=0.94，95%CI（0.89，1.00），P=0.06，见图3〕。

2.4 发表偏倚 采用Begg's和Egger's检验对关于PPI与痴呆发病风险的文献进行发表偏倚检验，P＞0.05，提示不存在发表偏倚（见图4）。

2.5 敏感性分析 因研究间异质性较高，故进行敏感性分析，使用STATA 12.0软件将纳入研究逐个剔除后发现，排除GOMM等［6］、JUNTUNEN等［14］、TAIPALE等［15］3篇文献后，RR值依次变为0.95〔95%CI（0.91，1.00）〕、1.10〔95%CI（0.90，1.33）〕、1.08〔95%CI（0.87，1.35）〕，剔除其余研究对总的结果没有影响（见图5）。

3 讨论

图3 PPI与AD发病风险之间的关系的森林图Figure 3 Forest plot of the association between PPI use and risk of Alzheimer's disease

表1 纳入研究基本信息及文献质量评价Table 1 Information and quality of studies included

图4 发表偏倚图Figure 4 Funnel plot of included studies

图5 敏感性分析Figure 5 Sensitivity plots for all included studies

既往关于PPI与痴呆发病风险关系的研究结果并不一致。本研究纳入9篇文献，其中7篇为队列研究、2篇为病例对照研究，进行PPI与痴呆或AD发病风险关系的探讨。Meta分析结果显示，PPI与痴呆或AD发病风险无相关性。该结果与最近的1篇荟萃分析［17］相似，该研究指出PPI服用者痴呆发病风险有所增加，但无统计学差异。本研究结果与以下研究结果不同，GOMM等［6］对德国73 679名75岁以上基线无痴呆人群进行的一项前瞻性队列研究显示，PPI服用人群痴呆发病率明显升高；HAENISCH等［5］在75岁以上初级护理患者中服用PPI，结果表明其痴呆发病风险显著增加。然而，部分医疗保健数据库的相关性研究，如韩国医疗保健数据库［18］和国家老年痴呆症协调中心（NACC）数据库等研究结果［13］均不支持PPI引起痴呆发病风险增加的结论。TAIPALE等［15］在芬兰全国范围内进行的嵌套病例对照研究中甚至评估了暴露与结果之间滞后窗的影响，亦未发现PPI与AD发病风险有临床意义上的关联性。此外，BOOKER等［16］对患者进行10年随访的病例对照研究发现，服用PPI甚至会降低痴呆发病风险。

尽管目前研究显示PPI与痴呆或AD发病风险的关系未明，但依然存在服用PPI可能会导致痴呆或AD的发生机制：首先，研究表明PPI可能影响脑中淀粉样蛋白（Ab）的代谢，这是AD的病理标志之一［19］。证据指出，PPI可以穿过血-脑脊液屏障，增强大脑中的Ab水平，并降低其降解能力［20-21］。而Ab肽在中枢神经系统中的沉淀可以增加痴呆发病率［22］。其次，PPI引起痴呆或AD的另一种机制可能与维生素B12缺乏有关。维生素B12具有维护神经系统健康的重要功能，多项研究指出，维生素B12降低引起的同型半胱氨酸水平升高是导致认知功能下降和老年痴呆的风险之一［23-24］。PASINA等［25］也指出缺乏维生素B12对认知功能有负面影响。长期服用PPI会降低胃酸水平，导致维生素B12吸收不良［26］。此外，胃酸减少会增加小肠液的pH值，导致细菌过度生长和维生素B12摄取障碍，进一步加重维生素B12的缺乏［27］。

本次Meta分析所纳入的研究为前瞻性队列研究和病例对照研究，研究均为高质量文献且样本量较大。纳入文献除HERGHELEGIU等［11］控制了3项混杂因子，其余研究均控制了6项及以上混杂因素，故混杂因素对研究结果影响较小，所得结论可靠性较高。敏感性分析显示，除了3项研究对总的结果略微有影响，其余单个研究对总结果影响不大，整个研究的稳定性较好。本研究同时也存在局限性：首先，关于PPI与痴呆或AD发病风险相关性的研究数量相对有限，可能对结果产生影响；其次，各研究间存在着较高的异质性，可能是由于PPI和痴呆或AD评估方法、研究类型、研究人群、随访时间和调整混杂变量等因素不同造成。最后，研究未检索中文数据库及其他外文数据库，可能存在检索不全造成结果不准确。

综上所述，本研究Meta分析结果表明，PPI与痴呆或AD发病风险无相关性，即服用PPI不会引起患者痴呆的发生。本研究可能为临床用药提供参考，但由于研究的局限性，该结论还需要进一步的科学研究来验证。

作者贡献：喻思思进行文章的构思与设计，数据整理，撰写论文，对文章整体负责，监督管理；喻思思、罗拯进行研究的实施与可行性分析，结果的分析与解释；喻思思、李苗苗进行数据收集；喻思思、罗拯、李苗苗进行统计学处理；李苗苗、钟清玲进行论文的修订；钟清玲负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。