王氏连朴饮新用治验乳癌化疗与靶向治疗不良反应1 则及思考

钟元涛， 赵远红， 吕 强

（1.天津中医药大学，天津300193；2.天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津300193）

王氏连朴饮出自《霍乱论》，由著名医家王世雄创制，原方“治湿热蕴伏而成霍乱，兼能行食涤痰”。后世温病学家在本方基础上加滑石、黄芩沿用至今，本方具有辛开苦降、清热化湿之功，是治疗湿热病的代表方剂，现临床常用治各种急慢性胃肠炎、消化性溃疡、消化不良、反流性食管炎、湿温病、菌痢等证属湿热并重的病证［1-6］。我师赵远红中医临证30 年，对辨证防治放化疗和靶向药物不良反应积累了丰富的经验，对经典处方的辨证运用得心应手。现将王氏连朴饮治验1 例复发性乳腺癌化疗靶向治疗不良反应的中医病案分飨同道。

1 病例摘要

高某，女，52 岁，2015 年2 月10 日查彩超示右乳多发实性肿物，可疑恶性，右腋下多发肿大淋巴结，可疑转移。3 月20 日局麻下行右乳肿物区段切除活检术，术后病理：浸润性导管腺癌，组织学Ⅱ～Ⅲ级，非特殊型，癌组织累及脂肪。免疫组化：ER 1%，PR 3%，Her2（1+—2+）。 FISH （-）， Ki67 30%， P53 60%， CK5／6+1%，EGFR+25%。2015 年3 月25 日至2015 年7 月8 日行TE 方案（表柔吡星+紫杉醇脂质体） 化疗6 周期，后行右乳癌改良根治术，术后病理同前，且瘢痕局部见浸润性癌及导管内癌，化疗反应IIb，腋下淋巴结2／23。继予TE 方案化疗2 周期，再行局部放疗25 次，2015 年12 月结束。2016年5 月原位复发，行二次切除，术后GP 方案（吉西他滨+顺铂） 化疗2 周期，后改为长春瑞滨+口服希罗达治疗6 周期，末次时间2017 年2 月17 日，因近1 周间断高热，求治我师门诊。

刻诊：高热口干，咽中有痰，咯之难出，咽痛，反酸纳呆，嗳气、腹胀，寐差便干，小便黄，舌胖苔白厚浊腻，脉弦滑数。体温39 ℃，血常规：白细胞数2.19×109／L，中性粒细胞绝对值0.92×109／L。尿潜血1+，尿蛋白2+，酮体+-，尿白细胞+-。西医诊断：中粒细胞减少性发热（FN），导师诊为内伤发热，湿热中阻证，治以王氏连朴饮加减［白茅根30 g、芦根45 g、淡竹叶10 g、生石膏30 g、清半夏10 g、石菖蒲6 g、麸炒枳壳10 g、姜厚朴30 g、黄连5 g、蜜麻黄6 g、炒苦杏仁10 g、炙甘草10 g、薄荷10 g（后下）、荆芥10 g（后下）、板蓝根15 g、桑白皮10 g、白芍6 g］，共3 付，水煎服，日一剂，分两次温服，每次150 mL。并嘱用芦根15 g、茅根15 g 开水冲泡代茶饮，3 付。

2017 年3 月7 日二诊，患者因口腔溃疡再次求治，自诉初诊当晚频服汤药配合茶饮方后体温逐渐降下，3 付以后热退身凉，未再发热，后自行外院原方取药7 付巩固效果。3 月1 日开始口服阿帕替尼850 mg 每日1 次，用药4 日后出现黏膜溃疡且进行性加重，难以张口进食。查血常规：白细胞数6.63×109／L，中性粒细胞绝对值4.44×109／L，尿常规（-）。见口唇及舌体满布糜烂、溃疡，舌体疼痛，影响言语与进食，下肢乏力，嗜卧头沉，纳少不能寐，便溏1～2 次／d，舌淡尖刺红苔白腻垢，脉滑。导师以前方去淡竹叶、薄荷、荆芥、板蓝根，加生龙骨30 g（先煎）、生牡蛎30 g（先煎）、柴胡20 g、浙贝母15 g、太子参10 g、茯苓15 g、竹茹6 g，7 付。

3 月14 日三诊，口腔溃疡症状缓解，已能自如张口进餐，如期接受多西他赛化疗，偶有咽痛，手指关节疼痛，纳寐尚可，大便不畅，舌淡红苔微腻，脉细数。前方去芦根、枳壳、桑白皮、白芍、竹茹，加荆芥10 g、白蒺黎30 g、乌梢蛇6 g、砂仁6 g，14 付水煎服随诊。

后患者门诊阶段性复诊至今，辨证主以清热解郁、利湿化浊为则。辨病坚持中西药联用，口腔溃疡渐愈，顺续完成化疗及口服阿帕替尼的观察性治疗，未再发FN、口疮及其他严重不良反应。

2 讨论思考

本例系中药干预乳腺癌术后复发化疗靶向治疗不良反应的验案。化疗是复发性乳腺癌的重要治疗手段，在保证用药剂量和用药周期的前提下，可以降低患者的死亡风险，延长患者生存期。但是在足量化疗的基础上骨髓抑制是不可回避的风险，而FN 是严重的不良反应，影响乳腺癌患者化疗的连续性，并增加感染率和死亡风险［7］。患者经过多次手术治疗和化疗，自身免疫力低下，接受长春瑞滨联合希罗达化疗后发生严重的骨髓抑制导致FN，是临床中乳腺癌患者应用该化疗方案导致的重度不良反应［8］。

阿帕替尼是新型小分子血管内皮生长因子-2 受体酪氨酸激酶抑制剂，是被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，主要用于胃腺癌，近年发现在多线治疗后的晚期乳腺癌患者的运用中也有获益［9-10］，对于无法进行激素治疗的三阴性乳腺癌患者也有一定的应用前景［11］。其常见的不良反应为高血压、蛋白尿、皮肤黏膜反应［12］。阿帕替尼的不良反应是影响其临床运用和患者获益的重要因素。

吾师认为本案患者患病日久，经多种方案治疗，其正气亏损，化疗在发挥治疗作用的同时，亦攻伐脾土，脾虚湿困，湿郁化热，阻于中焦，联合阿帕替尼后更致伏热掀起，而变证百出。 《素问·至真要大论》云： “诸热瞀瘛，皆属于火”，患者发热甚至高热，初诊兼有腹胀、嗳气、反酸，舌胖苔白浊腻舌尖刺红，脉弦滑数，为湿遏热伏之证。故治疗以泻火清热、利湿化浊为主，选用王氏连朴饮加减。方中厚朴、黄连、芦根、半夏、菖蒲相伍取王氏连朴饮清热化湿、理气和中之意，石膏、甘草清泻心脾之积热，竹叶、板蓝根清心以截入心营之去路，薄荷、荆芥辛散开邪，麻黄、杏仁、甘草、桑白皮取华盖散之意以宣肺气并清彻上焦之湿热，茅根凉血清热，防治热邪耗伤营血，石菖蒲豁痰开窍，枳壳理气宽中以消胀导滞，白芍敛阴。

二诊时发热症状已解，以口唇疮糜求治，吾师认为“诸痛痒疮，皆属于心”。靶向药阿帕替尼的使用更助邪恋热伏，出现心脾积热之证， 《圣济总录·口齿门》曰“口疮者，由心脾有热，气冲上焦，熏发口舌，故作疮也。” 症见口疮疼痛、便干尿黄、夜寐欠安。故前方去表药，入太子参以调理耗散之气阴而不敛邪，浙贝母、竹茹清热化痰，茯苓健脾利湿，加龙骨、牡蛎、柴胡取柴胡加龙骨牡蛎汤疏解邪热、潜镇热势之效。三诊口疮诸症减轻，前方去清热泻肺之竹茹、芦根、桑白皮，理气之枳壳，敛阴之白芍，加乌梢蛇以通络止关节痛，白蒺黎清肝明目爽神，砂仁和胃安中。后患者继续化疗靶向治疗，予中药及时调整，随访辨证。

吾师临证抓住肿瘤患者本虚标实的病证特征，认为化疗及靶向用药既是治疗用药，又是致病病因，本案乳癌患者术后本虚，脏腑功能受损，忧郁思虑更甚，加之化疗及靶向药攻伐伤正，诱致脾虚湿困、肝气积逆、湿遏热伏之候，而见FN、口疮等病状。故应注意辨证审因，圆机活法，治疗不可一味扶正或清热，须知扶托过度会助热碍胃，清热过度能败胃伤脾，伏热极易伤阴入营，本案在王氏连朴饮清热化湿的同时顾护心营之阴分，调畅脾胃气机以固本。而以茅根与芦根代茶饮的运用最有特点，其首出自孙思邈《千金要方》，主治胃反上气，前辈施今墨认为白茅根味甘而不腻，性寒而不碍胃，利水而不伤阴，善清血分之热；茅根生津而不恋邪，专清气分之热，二药合用，气血双清［13］。吾师临床凡见热蕴气分灼伤津液，湿伏郁阻邪热不透的发热，无论外感发烧，还是内伤发热，灵活用此对药均可缓利湿热而收效。

笔者认为就目前肿瘤内科的常用化疗手段而言，治疗过程中应注意患者对药物的耐受性和个体差异，充分考虑进一步治疗的风险，做好风险评估及预防，而不仅仅是追求完成足够的疗程。而中医药辨证论治在提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性和耐受性、保证化疗的完成度方面有积极作用，不应该只是着重于病程的某一阶段，而应贯穿治疗的全程，古方可以新用，中医药联合化疗或靶向用药也许是晚期乳腺癌患者治疗方案的最佳选择。