子宫内膜异位症疼痛机制及针灸镇痛相关机制研究*

孙可丰，何美蓉，李 娜，时思毛△

(1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040; 2.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)简称内异症，近年来在临床上是妇产科最为常见、疑难的杂病之一[1]，主要临床表现包括经行腹痛渐进性加重、慢性盆腔疼痛、月经不调甚至不孕不育、排便改变、性交痛等，甚至累及其他盆腔临近器官出现错综复杂的相应临床症状，如便血、尿血等。其中疼痛是内异症的主要症状，内异症疼痛形式多样，定位不明，内异症患者有87.7%会出现痛经症状，71.3%会有非经期下腹部疼痛症状,57.4%会出现全腹部痛症状,56.2%会出现性交时疼痛症状,46.2%会出现肛门痛症状,39.5%会出现排便疼痛症状[2]。内异症在临床上治疗周期长并且彻底根治比较困难。疾病发生的病因以及产生疼痛的疼痛机理至今尚未研究明确，致使内异症所产生的盆腔疼痛症状在临床上处理的困难棘手，会严重影响患病女性的工作及生活。在临床治疗本病的整个疗程中，关于内异症所产生的疼痛治疗是治疗EMs的重要环节，深入研究内异症疼痛的致病机理及治疗有效方案，可以从根本上改善内异症患者的生活品质。本研究对内异症疼痛的致病机理进行详细论述，探究针灸治疗其镇痛机制，为内异症相关性疼痛的医治提供新的诊疗思路及方法。

1 子宫内膜异位症疼痛相关机制

研究表明，EMs疼痛的致病机理仍然不十分明确。但近10年来，国内外学者对内异症所产生的疼痛致病机理的相关机制进行深入挖掘研究发现，其实是一个复杂精密的网络系统，有研究显示[3]，内异症疼痛的致病机理和发展过程与多种因子协同联合介导有关。例如VEGFs、 NRPs等因子和受体的表达异常，可能引起内异症血管、淋巴管异常的增生、神经与免疫功能的失调，从而加重疾病疼痛反应。而且与机体盆腔炎症反应、雌激素失调、盆腔粘连、神经纤维机制等方面[4]关联密切。疼痛的发生通常也认为是病灶上异位的内膜细胞与机体发生免疫排斥反应，内异症存在着机体免疫功能紊乱。局部内异症病灶呈现周期性脱落出血，引起外周血单核细胞进入腹腔内， 加速巨噬细胞的分化，从而刺激局部产生大量巨噬细胞，其内可以分泌含铁血黄素物质，因此刺激局部病灶周围发生长期的慢性炎症刺激反应；同时，通过释放炎性细胞因子、神经递质生长因子以及各种前列腺素和受体等与疼痛活性相关因子，从而激发与前列腺素疼痛信号的相同路径。

1.1 免疫炎症反应与EMs疼痛

EMs是由于免疫炎症反应所引起的疼痛性疾病，其疼痛的产生因素与许多炎症因子、神经生长因子等各种细胞因子以及前列腺素等介导本病相关，故EMs所产生的局部疼痛被称为炎性疼痛[5]。研究表明，EMs患者的腹腔液中以及腹腔异位病灶中发现含有的炎症因子数量增多，例如IL-1、IL-8、IL-10等因子。IL-1可以诱导纤维蛋白原合成从而引起盆腔纤维粘连，限制盆腔脏器活动，造成盆腔机械牵拉疼痛。内异症局部病灶产生的盆腔痛症状与许多因子如活化的T淋巴细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子—IL-6、各种肿瘤坏死因子有一定联系，但其导致疼痛的具体机制及原因不详[6]。

1.2 前列腺素与EMs疼痛

前列腺素是致痛因子之一，目前研究表明，EMs疼痛可能与前列腺素(PGE2、PGI2、TXA2)相关，患者体内前列腺素水平的升高，加强子宫平滑肌收缩，导致子宫血液循环内的血液流量下降，子宫肌局部组织缺血、缺氧而致体内产生各种酸性代谢产物集聚堆积，同时，内异症局部病灶本身可刺激周围机体组织产生较高的各种前列腺素类化合物集聚，从而导致疼痛的产生。

1.3 激素与EMs疼痛

从致病性质上讲，子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，异位内膜上存在局部雌激素受体表达增加，局部雌激素水平的升高能够刺激异位内膜生长。EMs的致病机理之一，是由多种参与雌激素代谢有关的酶以及雌激素受体、孕激素受体、与其相关的基因多形性、多态性共同参与介导的[7]。有具体临床研究数据表明，大量EMs患者通过使用抗雌激素类药物后，其内异症所导致的局部病灶疼痛症状可逐渐缓解甚至疼痛消失。

1.4 机械牵拉性与EMs疼痛

EMs患者主要的病理改变是 ：局部异位病灶随激素周期性改变而发生内膜剥脱出血。反复被盆腔内周围组织吸收以及局部炎症刺激性反应等多重作用下，形成盆腔周围组织纤维性增生。盆腔内器官互相广泛致密粘连和固定使其活动受限。有研究表明，盆腔机械性牵拉性疼痛的产生部位与粘连情况有一定的内在联系，EMs患者中出现盆腔粘连的比例高达73%，EMs疼痛的致病因素中盆腔粘连是重要因素之一[8]。

1.5 神经机制与EMS疼痛

EMs患者中细小神经纤维存在于子宫内膜的功能层和基底层，并且子宫内膜中存在着复杂的神经纤维网络分布，异位内膜自主感觉神经支配参与内异症疼痛症状的产生，因此EMs患者的功能层里小神经纤维密度会显著升高，神经纤维的密集程度与内异症疼痛程度成正比[9-11]。

1.6 血管生成与EMs疼痛

有研究显示内异症患者血清及腹膜液中血管内皮生长因子(VEGF) 的含量较正常人群会显著增加。异位病灶中VEGF的高表达，使异位内膜组织活性增强、提高促血管形成能力、刺激毛细血管增生。为异位生长的细胞提供营养基础。同时促进异位组织存活、加大病灶范围，浸润入盆腔和腹腔内组织[12-13]。血管生成和新生神经纤维的生长也存在一定的内在联系[14-15],共同影响EMs疼痛的发生。

2 针灸镇痛机制

EMs引起的相关疼痛属于中医学“痛证”“逆经痛”等范畴。从现代医学病理学角度来言，EMs主要是异位病灶处伴随卵巢性激素的周期性改变而出现病灶内膜周期性剥脱、出血、坏死，停留于机体组织局部，跟随月经经血流溢或者种植入盆腔的异位内膜形成中医学所谓的“离经之血”。而“离经之血”即瘀血停留于体内不能及时排出体外， 故诸症由此丛生。而针灸治疗缓解疼痛是中国传统医学的特色和优势之一，根据病的主症和伴随症状，通过辨证选取主穴与次穴进行疾病的针灸治疗，可达到疏通经络、行气止痛的效果。在改善EMs相关疼痛方面具有较好的临床疗效，对提高机体镇痛功能、免疫功能、内分泌功能以及血液流变性等方面，均取得很好的疗效。

2.1 镇痛功能

中医学认为 “通则不痛，不通则痛”，因此，痛证发生的主要病理机转为冲任气血运行不畅，即为“不通则痛”。从中医学角度可知，针灸可以疏通经络气机不畅，气机调达，血行不滞。从现代医学病理学角度来讲，针灸可通过调节中枢神经递质分泌，提高患者机体循经部位疼痛的阀值，从而达到明显有效的全身镇痛作用。有研究表明β-内啡肽作为化学递质，其大量释放可抑制疼痛感受反应，下行可阻滞细胞的疼痛传递路径，从而有效抑制镇痛；同时，β-内啡肽作为抑制性激素，能够缓解患者子宫收缩，有效协调子宫收缩频率，提高患者镇痛的耐受性[16]。

2.2 改善内分泌功能

内分泌紊乱是导致EMs疼痛的一个重要机制之一。从现代西医学了解子宫内膜是合成前列腺素( PGS) 的重要部位，血浆中PGs的水平与EMs痛经程度呈正相关。金亚蓓等[17]研究证实EMs痛经患者的血浆中PGs水平分泌异常，针刺可以调整内膜及血中PG含量、降低PGE2的水平从而达镇痛疗效。

2.3 提高免疫功能

免疫功能紊乱是导致EMs患者疾病发展和疼痛的特点之一。临床研究已经发现，EMs患者中常常伴有局部及全身免疫功能和细胞因子水平的异常。实验研究者发现针灸足三里、上巨虚、合谷、曲池穴，或针灸八会穴[18]，或艾灸足三里[19]、肾俞穴[20]等均能提升血清IgG、IgA水平。德国学者Karst等发现针刺双侧曲池穴可提高患者血浆内TNF-α、IL-8水平[21]。可知针灸可以通过调节患者机体免疫功能及细胞因子水平，抑制EMs疾病发展和疼痛，提高自身抗病能力。

2.4 调节血液流变性

EMs患者体内存在“不通”——瘀血的指征。“瘀”是产生子宫内膜异位症系列症状及体征的主要原因。瘀阻不通，不通则痛。中医角度针刺可刺激相应穴位， 配合艾叶熏烤可增加温通经络、活血化瘀、行气止痛、调畅气机达到通则不痛的治疗效果。针灸可改善血液的高浓、黏、滞、聚状态，细胞流变性以及红细胞的聚集状态，提高红细胞的变形能力，有效改善子宫微循环，从而使疼痛缓解，以起活血化瘀、通则不痛之效[22]。

3 针灸镇痛治疗

3.1 镇痛功能

针灸缓解疼痛效果良好。临床上孙占玲等[23]针刺耳部相关穴位如子宫、皮质下或神门、内分泌等穴，结果显示可有效减轻患者临床疼痛症状。吴玉敏等[24]治疗EMs痛经是采用电针子宫穴、次髎穴并进行临床观察。实验发现电针两穴位比设立的对照组(口服去氧孕烯炔雌醇片)对子宫腺肌症痛经的镇痛疗效更佳，有效率极高。不仅能明显减轻患者疼痛症状，同时也能有效地降低体内血清CA125的水平。向东方等[25]也在实验研究中采用电针耳廓穴区，观察对EMs动物各β-内啡肽及子宫活动的影响。结果发现耳针刺激耳廓穴位可以通过升高下丘脑、垂体β-内啡肽的水平而起到止痛效果。而且下丘脑、垂体是下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能调控的重要场所，β-内啡肽可以通过直接调节机体靶器官，参与子宫的调节，使子宫张力和收缩性下降， 最终达到治疗EMs痛经的目的。EMs病灶中神经纤维分布密度增加，通过针灸腹部穴位可以降低神经纤维的敏感性，减轻患者痛觉敏感，起到针灸治疗EMs盆腔疼痛的效果。针灸基本的作用在于疏通机体经络血脉、调和气血阴阳、行气活血止痛。而西医能够促进大脑皮层中的下丘脑释放内啡肽和脑啡肽类似物，如吗啡一样起到缓解疼痛的作用。可以通过调节各种神经递质和体液以及抑制前列腺素分泌和对抗前列腺素作用来缓解EMs所产生的盆腔疼痛症状，提高痛阈值。目前针灸是国际公认的一种镇痛效果较好的治疗手段。而且针刺深度的不同，镇痛效果也有所不同。浅刺和深刺相同穴位可以通过增加疼痛阈值缓解疼痛，达到治疗目的。该方式简单方便，快捷有效，给患者提供最佳的治疗效果。

3.2 改善内分泌功能

β-内啡肽(β- EP)、强啡肽( Dyn A1 - 13)两者均为内源性阿片肽，可起到内源性镇痛作用。近年有报道子宫内膜中亦存在神经递质β-EP，其受到卵巢雌、孕激素调控制约，可以起到内源性缓解盆腔疼痛的作用，与女性的生殖、内分泌密切相关。李淑萍等[26]研究针刺疗法对子宫内膜异位症模型鼠β-EP与DynA1-13影响的实验发现，针刺EMs模型鼠下丘脑和垂体内啡肽含量明显提高。通过提高中枢及异位组织中β-EP及DynA1-13的含量而达镇痛效果。张春雁等[27]在临床试验中发现，针药治疗比单纯中药治疗MMP-2(基质金属蛋白酶2)蛋白水平下调及大鼠异位组织的范围缩小更明显。通过对MMP-2蛋白水平下调可以降解异位病灶及黏连。有研究[28]表明针灸治疗可有效缓解患者疼痛症状，快速有效地降低患者MMP - 2的活性，减轻患者盆腔机械性牵拉所引起的疼痛，达到缓解疼痛症状的效果，提高患者生存和生活质量。严红等[29]采用针灸治疗腺肌病，观察比较针灸治疗前后雌激素的水平、血红蛋白以及血小板计数的变化。结果得出雌激素水平降低，血红蛋白和血小板计数提高。雌二醇分泌减少，可能是针灸使子宫上的靶细胞对雌激素的敏感性有所降低。体内低水平的雌激素可以抑制子宫内膜的异常增长，促进子宫内膜萎缩的出现。此外，该研究中发现针灸止痛止血疗效佳，具有调整内分泌功能的作用，从而达到治疗疾病的目的。白淑芳等[30]研究发现针刺治疗EMs患者，实验组PGE2(前列腺素E2)含量比模型组显著升高、PGF1α(6-酮-前列腺素F1α)明显下降。说明针刺治疗能够通过改变EMs SD大鼠血及内膜PG的含量， 使PGF1α、PGE2均趋于正常，达到缓解痛经的目的。综上可知，针灸治疗可以有效的改变EMs患者体内内分泌系统的一系列变化，达到缓解疼痛、治疗疾病的目的，充分体现了针灸治疗疾病整体调整的优势。

3.3 提高免疫功能

EMs患者的腹腔液中巨噬细胞的数量和活性显著升高。由巨噬细胞和其他免疫细胞产生释放多种促炎细胞因子和趋化因子如白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等也升高，诱导大量的中性粒细胞募集到盆腔， 产生严重的炎症反应。研究发现温针灸“太冲”“三阴交”“合谷并结合放少量的血对炎症有良好的治疗作用。可以行气活血、消肿止痛， 减少血清中IL-1、TNF-α和IL-8炎症细胞因子的释放[31]。针刺合谷、三阴交穴位可以明显提高大鼠的疼痛阈值，改善大鼠免疫调节，提高机体调节机体的生殖内分泌功能。冯素云[32]在研究隔药饼灸治疗子宫内膜异位症的临床实验中就发现隔药饼灸组和温和灸组两者皆能降低血清白细胞介素-6(IL-6)，调节机体免疫功能，抑制异位内膜的增生生长，促其萎缩。母丽杰[33]在临床试验中使用针灸治疗EMs患者，通过针灸刺激激发人体经络的免疫调节功能，提高机体免疫功能和调节神经内分泌机制，从而改善局部异位病灶组织的缺血缺氧的瘀滞状态，缓解痛经等症状,治疗疗效显著，总有效率达到92.86%。总之，临床上通过采用多种形式的针灸手段并结合腧穴及经络循行，可以提高机体免疫功能，激活调节机制而发挥整体调节作用，对疼痛起到治疗和缓解的作用，使全身机体代谢处于一种良性循环状态[33]。改善免疫异常妇女EMs的易感性，起到扶正固本的作用，临床上值得推广。

3.4 调节血液流变性

EMs疼痛与血液高黏度状态相关。研究发现，针灸治疗承山、血海、地机、次髎、三阴交等穴可有效地缓解EMs疼痛症状，其作用机理是通过增加局部毛细血管通透性而改善子宫局部微循环，能扩张血管，增加血液灌流量，降低机体血液流变学指标，达到活血化瘀、疏通经络、缓急止痛的效果[34]。洪文等[35]在临床上也采用温针灸治疗异位症，分别针刺关元、中极、天枢、足三里、三阴交、太冲等穴再配合太乙药条灸穴 (其成分含有艾叶、乌药、小茴香、官桂等温性药物)，治疗结果表明该方式对痛经、腰骶痛、性交痛等方面的改善明显。诸穴合用能温通经络、活血化瘀，再加上灸的热感作用， 使血管扩张、降低血管阻力、增强病灶局部微循环的血液量、消除代谢产物化学刺激。现临床研究证明辨证取穴采用针灸治疗能改善子宫微循环，调节机体血液流变性,使红细胞及血液黏度的聚集状态降低，有利于局部盆腔微循环的改善，缩小异位病灶，起到缓急止痛的效果，对患者远期预后具有积极作用，值得推广。

4 小结

子宫内异症是非肿瘤性、非单纯炎症性的一种疑难杂病,最主要的症状是盆腔疼痛。这种反复发作的渐进性疼痛严重影响患者的身体健康和生活品质。临床上EMs发病率逐年不断上升，疼痛发作时，严重者导致头晕或恶心呕吐，甚至剧痛难忍时出现晕厥、休克、四肢厥冷、大汗等状况。目前治疗方法临床上可以采用药物(中药、西药)或手术，但存在众多的不良反应以及疼痛症状也容易反复发生[36]。而且治疗效果均不是很理想。应用西医药物治疗往往疗程较长，成瘾依赖性比较大、毒副作用多、作用时间短，而且药物价格比较昂贵，增加患者经济负担。采用手术可以通过清除病灶从而缓解疼痛，但任何的手术皆会对机体产生创伤。而且术后微小病灶不能保证术中一定能彻底清除，即使手术彻底切除了病灶，仍有一部分患者术后存在慢性盆腔疼痛症状，所以EMs患者手术治疗具有一定的创伤性和复发率。由EMs所导致的盆腔疼痛症状是迫使患者就诊治疗的主要症状之一，而针灸治疗EMs疼痛具有止痛见效快、无毒副作用、简便易操作、价格低廉的特点，近年来受到医学界的广泛关注，也深受广大患者的欢迎[37-38]。针灸具有缓解肌紧张的作用，疏通经络血脉阻滞、调畅气机、调和气血、调节脏腑机能、提高免疫力的作用。在临床上针灸镇痛有广泛深入的研究基础， 既往研究结果显示，针灸镇痛与阿片镇痛激活的神经结构相似性很高[39-40]。目前美国为了缓解阿片类止痛药的广泛滥用，美国卫生部将针灸列入疼痛替代性疗法之一。由于针灸的便捷、速效，可以迅速缓急止痛，目前可作为常用的急救方法之一。同时，在针灸镇痛的基础上，可以配合针对性的心理疏导，有效缓解患者害怕、焦虑等负面情绪，减轻身心负担，从而提高针灸镇痛效果。综上所述，系统掌握EMs的疼痛致病机制、病理机转以及针灸治疗镇痛相关机制，以整体观念、辨证论治方式指导针灸疗法。针灸对于临床上缓解EMs疼痛方面有很大优势及推广应用价值，值得继续探索。