腹膜透析患者合并房颤的抗凝治疗进展

马龙洲，麦一峰

作者单位： 315100 宁波，宁波市鄞州区第二医院（马龙洲）；宁波大学医学院附属医院（麦一峰）

心房颤动（房颤）是一种常见的心血管疾病。有研究显示全球至少有3350万年龄超过55岁的房颤患者[1]，预计未来50年还将翻一番。房颤的存在大大增加了脑卒中（血栓或脑出血）的发病率及心源性死亡的死亡率。腹膜透析是目前治疗终末期肾脏病的有效方法之一，具有保护残余肾功能、操作简便、治疗成本较低、家庭和社会回归率高等优势。终末期肾病（ESRD）合并房颤患者的卒中率是普通房颤患者的3～10倍[2]。房颤患者的卒中多由血流动力学不稳定，血栓脱落引起，称为心源性脑卒中，而血液透析会加重这种血液动力学的不稳定状态。临床主要应用抗凝药预防心源性脑卒中，但在ESRD中抗凝治疗现在还存在一定争议，甚至多项大型研究持否定态度。那么腹膜透析这一对血液动力学影响较小的治疗方案效果如何，笔者查阅国内外相关文献，就腹膜透析合并房颤患者的抗凝治疗做一综述。

1 尿毒症患者抗凝治疗的利与弊

目前全世界关于房颤合并腹膜透析患者的抗凝治疗始终未有一个明确的结论。Kumar等[3]认为华法林治疗不能降低甚至可能增加房颤合并透析患者的卒中风险，整体风险大于获益。而Olesen等却得出了相反的结论[4]。2018年BMJ再次将这个风险问题摆在临床医生面前，目前只有2014年美国AHA/ACC/HRS指南认为华法林（INR 2～3）可用于ESRD及透析患者抗凝治疗。

2 华法林与新型口服抗凝药（NOAC）的药物特征

2.1 华法林 华法林是是双香豆素衍生物，化学结构为3-（a-苯基丙酮）-4-羟基香豆素，是现最主要的房颤抗凝治疗药物，其作用机制主要是在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2生成华法林分子，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的 -羧基化作用，最终起到凝血作用。华法林的作用起效时间长、半衰期在5～7 d，不同人应用药效差别大、容易受进食种类影响，稳定性较差，需经常至医院定期复查INR，出血风险高，目前指导华法林用药主要根据CHA2DS2-VASc风险评分和 HASBLED评分及2014年美国心房颤动管理治疗指南。

2.2NOAC NOAC不像传统抗凝药那样作用于多个凝血因子，而是仅抑制某1个凝血因子，主要抑制凝血通路中的Xa和Ⅱa。抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，口服使用无需监测常规凝血指标，可以减少或者尽量避免因用药不当造成的药物疗效下降或者出血不良事件，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，能够预测药代动力学/药效学。NOAC局限包括缺乏有效的拮抗药物以及出现使用过量时得救治方法，与药物间相互作用的经验有限，缺乏凝血试验来量化他们的出血风险，价格高昂，在我国广泛推广难度较大。

3 腹膜透析合并房颤患者的非药物治疗

房颤血栓栓塞预防的非药物方法主要有以下3种：（1）外科左心耳手术治疗分为经胸直视下切除/结扎左心耳；（2）经胸腔镜切除/结扎和应用封堵材料经心耳穿刺封堵左心耳；（3）经皮左心耳封堵（LAA）术。Watchman封堵器已获得了欧洲和美国FDA认可，已进入临床治疗，同时有数据显示在预防栓塞和降低总体病死率等方面均优于华法林组，适用于一般房颤患者，对于是否能用于ESRD患者还需进一步研究。现心耳封堵术能否用于慢性肾脏病肾小球率过滤（GFR）＜30%的患者的试验已经开始[5]，但是对于处于透析治疗（包括血液透析以及腹膜透析）患者的手术治疗还未有明确报道。

4 腹膜透析合并房颤使用华法林治疗

华法林在房颤透析患者中的使用尚有争议。有研究发现在透析患者房颤中使用华法林抗凝时，全身血栓栓塞风险降低[6]。Nochaiwong 等[7]也分析 16 项研究，3万多例患者，透析合并房颤患者使用华法林会增加出血风险，对脑卒中的发生率并无影响。由于没有明确的结论，因此不建议华法林作为腹膜透析并发房颤患者的常规抗凝方案，但华法林并非腹膜透析合并房颤患者抗凝治疗的禁忌。用药时可根据患者实际病情及需要，需咨询患者个人意愿及严格检测INR，使用量较常规方案需降低。

5 腹膜透析合并房颤使用NOAC治疗

2018年美国杜克大学医学中心Inohara等[8]教授于JAMA上公布了最新研究成果：在超过141 000例心房颤动住院患者中，10.6%的患者接受华法林治疗，3.5%患者接受NOAC；与对照组相比，服用华法林和NOAC均增加患者病死率；而与服用华法林的患者相比，服用过 NOAC的患者在病死率和致残率方面比例更低。但是该研究并未纳如肌酐清除率（CrCl）＜30ml/min的人群，因此并不能成为腹膜透析患者使用 NOAC的一项依据。现有的荟萃分析及临床研究数据中达比加群酯、利伐沙班、依度沙班3类药物均未涉及CrCl＜30ml/min的人群，且其药物代谢一定程度上主要依靠肾脏代谢，风险较高，暂未被推荐用于ESRD以及透析患者。虽然有研究显示达比加群可被血液透析清除，以对抗其过度抗凝，但腹膜透析是否能够清除暂无文献报道，暂不推荐用于腹膜透析患者中。阿哌沙班的研究未纳入CrCl＜25 ml/min的人群，但2014年，美国FDA认为在血液透析并发心房颤动患者中可使用阿哌沙班（降低剂量至2.5mg，bid用于年龄≥80岁或体质量＜60kg的患者）进行抗凝治疗。Lau等研究也提供了相关数据支持以上观点[8]。但是在腹膜透析中 NOAC的使用数据暂时基本未见明确报道，依然缺乏直接临床研究的证据，且各大指南或专家共识推荐不一。总结各指南相关指导意见，NOACs在ESRD的使用需要根据其肌酐清除率进行减量或者不推荐使用（表1）。以目前的数据显示，在腹膜透析患者中暂不推荐使用任何NOAC治疗心房颤动。

6 总结

腹膜透析并发房颤患者的栓塞风险及抗凝后的出血风险均较一般房颤患者增高，抗凝药物的使用一直是临床悬而未决的一大难题。华法林在透析患者中的临床应用尚存在争议，各大中心对于收益与风险的数据均未能得到一致结果，风险与收益还需临床医生根据患者实际情况具体衡量。近年来 NOAC进入临床，为腹膜透析并发房颤患者的抗凝治疗带来了新的希望。但由于缺乏大型的随机对照临床试验数据支持，并且它们在一定程度上依赖于肾清除，在透析患者中，该药物的透析率尚无研究数据明确，因此，通常不推荐腹膜透析患者使用。

表1 NOACs在不同程度肾损伤合并心房颤动抗凝使用的简单总结