妊娠期碘缺乏及补碘干预对后代神经智力发育的影响

张乐，白宇，翟晓丹

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妊娠期母体的碘营养状态直接关系到后代的神经智力发育，妊娠期碘缺乏已成为一项重大的公共卫生问题，尤其是轻、中度碘缺乏是否对后代产生影响，目前备受关注。本文分析了妊娠期碘代谢的特点，展示了国内外的碘营养现状，并结合最新研究文献，归纳了妊娠期碘营养尤其是轻度碘缺乏对后代脑发育的影响，并对补碘治疗的必要性及干预时机的相关文献进行了分析和总结，同时也针对妊娠期碘摄入的安全范围提出了未来的研究方向。

碘是合成甲状腺激素所必须的微量元素，而甲状腺激素对于维持正常的新陈代谢、生长发育，尤其是对胎儿和婴幼儿大脑的生长发育至关重要，其在特定的时间窗影响脑组织神经发生、神经元和胶质细胞分化、神经元迁移、突触及髓鞘形成等。胎儿、新生儿对碘缺乏非常敏感，尤其是妊娠20周以前，胎儿的脑组织发育完全或主要依赖于母体所提供的甲状腺激素，而妊娠期碘缺乏不仅会导致母体和胎儿甲状腺功能出现异常，而且会造成后代生长和神经智力发育落后，增加胎儿死亡率；儿童期间的碘缺乏也会损伤认知和运动功能［1-4］。

在碘缺乏的一定范围内，胎儿和新生儿大脑的损伤程度与碘缺乏的严重程度呈正相关；我国以及世界很多国家均通过普遍食盐加碘的措施有效地预防了因严重碘缺乏所导致的胎儿和后代的脑损伤［5］。尽管如此，对于一些碘缺乏的易感人群，如妊娠期妇女，仍然存在着不同程度的碘摄入量不足，因而妊娠期碘营养状况受到普遍关注。本文主要就妊娠期碘代谢的特点及评估方法、妊娠期妇女碘营养状况、碘缺乏对神经智力发育的影响以及关于碘补充的相关推荐进行阐述。

1 妊娠期碘代谢的特点

妊娠使母体的甲状腺处于应激状态，整个妊娠过程母体对碘和甲状腺激素的需求量增加约50%［6］，主要原因为：（1）胎儿和母体甲状腺对碘的需求增加。在妊娠10周胎儿甲状腺便具有了摄取碘的功能，从妊娠10～12周开始母体的储备碘就会转移给胎儿供其甲状腺激素的合成，自妊娠12周开始胎儿甲状腺开始建立合成甲状腺激素的功能，而胎儿合成甲状腺激素所需要的碘必须从母体转运而来，这就需要母体的碘摄入量进一步增加［6］。（2）母亲肾脏对碘的清除率增加。自妊娠早期开始，由于肾小球滤过率增加，使肾脏碘清除率增加1.3～1.5倍，导致母体血清无机碘水平降低［6］。（3）结合型甲状腺激素水平增加。自妊娠6周开始，升高的雌激素导致肝脏合成甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平增加以及TBG的清除减慢，使血清中与TBG结合的甲状腺激素水平增加，血清总甲状腺素（TT4）水平是非妊娠状态时的1.5～2.0倍，而为了保证充足的具有生物学活性的游离甲状腺激素水平，体内要达到新的激素平衡状态，这就需要合成更多的甲状腺激素，特别是四碘甲状腺原氨酸（T4）［6］。（4）胎盘脱碘酶活性增强。妊娠期胎盘Ⅱ、Ⅲ型脱碘酶活性均增强，其中Ⅱ型脱碘酶主要分布于中枢神经系统中，其主要保持组织细胞内三碘甲状腺原氨酸（T3）水平稳定；Ⅲ型脱碘酶的作用是使T3、T4及时被灭活，可能是使胎儿大脑不至于因过量的T3、T4而受到损伤的一种保护性机制。由于T4在胎盘中脱碘转换成了不具有生物活性的反三碘甲状腺原氨酸（rT3），甲状腺激素需求也可能会因此增加，尤其是在妊娠后半期［6］。

2 妊娠期碘营养状态评估

从饮食中摄入的碘大多数经过尿液排泄，因而尿碘是反映饮食中碘摄入量的敏感指标，但是在不同个体之间，甚至是在同一个体的不同时期，尿碘的波动范围较大，血浆无机碘和尿碘的检测也仅能反映最近几天内的碘摄入情况，因此尿碘在评估个人的碘摄入量或状态方面的效用有限。但是用尿碘来衡量人群碘的营养状况是简便而可行的方法，所以目前主要通过尿碘浓度（UIC）来评估碘的营养状态。2007年WHO推荐用以评价人口碘营养状态的指标是有代表性的学龄期儿童的尿碘中位数（MUI），并指出学龄期儿童的平均MUI为100～199 μg/L时表明碘的营养状态充足，MUI＜100 μg/L时为碘缺乏，并根据MUI将碘缺乏的严重程度分为轻度碘缺乏（MUI 50～99 μg/L）、中度碘缺乏（MUI 20～49 μg/L）、重度碘缺乏（MUI＜20 μg/L）；为避免碘缺乏，WHO推荐碘摄入量为150 μg/d；针对妊娠期妇女这一特殊人群，WHO将MUI在150～249 μg/L定为碘营养的最适量范围，＜150 μg/L定为碘缺乏，250～499 μg/L定为碘超足量，≥500 μg/L定为碘过量；推荐妊娠期妇女碘的摄入量为250 μg/d［7-8］。然而国内外各大指南关于妊娠期妇女每日推荐的碘摄入量略有不同，欧洲食品安全管理局推荐妊娠期妇女和哺乳期妇女的碘摄入量为200 μg/d［9］，而美国则建议碘摄入量为220 μg/d［10］。

出生后3～4 d新生儿的促甲状腺激素（TSH）水平是评估妊娠期碘营养状况的另一敏感指标。研究表明TSH＞5 mU/L的比例＜3%时表明人口的碘营养状态是充足的［11-12］。甲状腺的大小也可用来评价碘营养状态，甲状腺肿可以通过甲状腺触诊和甲状腺超声波检查来评估，但更适用于学龄期儿童或新生儿［13］。甲状腺内的碘含量测定是衡量碘摄入量的另一种方法，分娩时婴儿甲状腺内碘含量可以评估其胎儿期的碘摄入量，但可行性较差。血清甲状腺球蛋白（Tg）水平也可用来评估碘营养状态，有文献表明甲状腺球蛋白中位数＜13 μg/L提示妊娠期妇女碘营养状态是充足的［14］，而碘缺乏会导致Tg水平升高［15-16］。

3 妊娠期妇女的碘营养状态

2011年全球碘营养状态统计数据显示，全世界超过18亿人的碘摄入量不足，欧洲和非洲分别有43.9%和39.3%人口存在碘缺乏，而东南亚碘缺乏的人口数最多，为5.4亿［17］。来自多个国家和地区的研究结果显示，育龄期及妊娠期妇女的碘营养状态也不是很乐观［18-24］。对悉尼育龄期妇女的碘营养状态进行的调查显示，MUI为117 μg/L，有41%的妇女存在碘缺乏［18］。美国国家健康与营养调查（NHANES）研究显示，有35.3%的妊娠期妇女UIC＜100 μg/L［19］。来自土耳其的一项研究显示，妊娠早期妇女的MUI为81.6 μg/L，有84.7%的妊娠期妇女尿碘水平低于WHO推荐的150 μg/L［20］。西班牙妊娠早期妇女MUI＜150 μg/L的比例也高达43.1%［21］。香港妊娠早期妇女的碘营养状态同样不佳，MUI为100 μg/L［22］。对越南北部农村地区妊娠晚期妇女的碘营养状态调查显示，有近83%的妊娠期妇女UIC＜150 μg/L［23］。上海地区在2011年和2015年对处于不同妊娠阶段妇女的碘营养状态进行对比，结果显示妊娠期MUI分别为139.77 μg/L和126.52 μg/L，2015年较2011年下降9.5%［24］。即便是在碘充足地区，妊娠期妇女也可能存在碘摄入不足的问题。挪威妊娠期妇女一直被认为碘营养是充足的，但是有调查显示其MUI仅为92 μg/L［25］。在碘充足的巴西圣保罗地区，仍有52%的妊娠期妇女处于碘缺乏状态［26］。国内碘营养状况调查显示，沈阳地区是碘充足地区，然而仍有42.63%的妊娠早期妇女MUI＜150 μg/L，即存在不同程度的碘缺乏，其中2/3的妊娠期妇女为边缘性碘缺乏［27］；一项对浙江省8 561名妊娠期妇女碘营养状态的调查显示，其MUI为130.47 μg/L［28］。上述数据提示妊娠前妇女可能处于潜在的碘缺乏状态，妊娠时这种碘缺乏状态就表现出来了。目前还有很多国家和地区，即便每日补充150 μg的碘，妊娠期妇女的碘营养状态仍未达标［29-30］。对波兰地区进行补碘干预10余年后，来自华沙地区的一项调查显示，妊娠早期妇女的MUI为96 μg/L，仅有14%的妊娠期妇女UIC≥150 μg/L，妊娠中期和妊娠晚期MUI分别为122 μg/L和129 μg/L［29］。在荷兰进行的一项研究显示，妊娠期妇女从妊娠20周至产后4周每日补充含碘150 μg的复合维生素，其妊娠20、36周及产后4周的UIC分别为102、144、112 μg/L［30］。综上，育龄期及妊娠期妇女的碘营养状态不容忽视。

4 妊娠期碘缺乏对后代神经智力的影响

碘缺乏所造成脑损伤的严重程度比对母体和胎儿的甲状腺损伤更为严重。妊娠期妇女严重碘缺乏能导致克汀病［31-32］。我国以及世界很多国家均通过普遍食盐加碘的措施有效地预防了因严重碘缺乏所导致的胎儿和后代的脑损伤，目前更为关注的是妊娠期轻、中度碘缺乏对后代脑发育的影响。来自挪威的母亲和儿童队列研究结果表明，即使妊娠期轻、中度碘缺乏也可能对儿童神经发育产生负面影响，如果妊娠期妇女的碘摄入量低于其平均需求，其后代在3岁时发生语言延迟、行为问题以及精细运动功能下降的风险明显增加［33］。另一项研究也表明，妊娠期母体UIC＜100 μg/L与婴儿语言功能下降有关［34］。一项来自澳大利亚长达9年的前瞻队列研究结果提示，妊娠期母体UIC＜150 μg/L的后代，在9岁时的拼写能力下降10%，语法能力下降7.6%，英文识字能力下降5.7%［35］。来自荷兰的一项前瞻性研究报告称，妊娠期母体尿碘低于参考值第10百分位时，其后代在4岁时的执行功能受损［36］。英国著名的ALSPC研究显示，轻度碘缺乏可以导致后代在8～9岁时的IQ评分、阅读的准确性及理解能力显著降低［37］。另一项长达15年的队列研究结果提示，轻度碘缺乏也能够影响后代语言及听觉处理速度等方面的能力［38］。多位学者也得到了类似的结论［39-42］。上述研究结果均提示妊娠期即使是轻度或边缘性的碘缺乏也可能会影响后代神经智力发育和学习认知能力，因此妊娠期妇女的碘营养状态问题应该引起足够重视。

5 补碘干预

碘缺乏对后代脑发育的影响很可能是通过母体甲状腺功能的变化来实现的。甲状腺激素的稳态失衡是地方性碘缺乏的结果，同时也导致了后代智力发育的损伤。研究表明，轻、中度碘缺乏导致的母体低甲状腺素血症如到妊娠中期还不能得以纠正，就会对胎儿的脑发育造成不可逆的损伤［43］。美国甲状腺协会及儿科学会建议所有妊娠期妇女和哺乳期妇女要补充碘［8］。对于重度碘缺乏，碘的补充可以降低甲状腺功能减退的风险，但在轻、中度碘缺乏中，研究结果并不一致，妊娠期妇女服用碘补充剂的益处和安全性尚不确定［44］。但是更多的证据支持应对轻、中度碘缺乏妊娠期妇女进行补碘干预［45］。西班牙的一项流行病学调查研究通过贝氏婴儿智力测验比较了妊娠早期进行补碘的妇女与未进行补碘的妇女的后代3～18个月时的智力状况，结果显示，补碘妇女后代的精神运动发育指数较对照组高［19］。在轻度碘缺乏的新西兰，进行补碘干预的学龄期儿童的认知能力与对照组相比也得到了明显提高［46］。同时有研究显示应该尽早对妊娠期妇女进行补碘，补碘的时间最好是在妊娠晚期之前，并且补碘干预的时间越早，神经运动评分越高，甚至在妊娠前就应该进行补碘干预治疗［47-48］。一项对由于轻度碘缺乏引起妊娠早期低甲状腺素血症的妇女进行补碘干预的研究发现，妊娠4～6周补碘妇女的后代比妊娠12～16周补碘妇女的后代智力评分高，妊娠4～6周未补碘的妇女其后代在18个月时发生明显的精神行为发育迟滞，并因此提出了早期补碘的重要性［49］。来自意大利的研究提出妊娠2年前补碘较妊娠开始时补碘，母体甲状腺功能发生异常的风险明显降低［50-51］。有研究结果提示母亲在妊娠早期开始使用碘补充剂与子代出现行为问题和多动症的风险增加有关，其原因可能是在妊娠早期即神经发育的关键窗口期，快速补碘导致了暂时的低甲状腺素血症，从而影响了神经发育，并建议对于轻、中度碘缺乏地区，补碘应在妊娠前，妊娠期开始补碘可能太晚［33，52］。另一篇研究也发现在轻、中度碘缺乏地区，妊娠早期补碘可能导致母体血清游离甲状腺素水平下降，从而对后代的发育不利，同样建议妊娠前保证充足的碘摄入［53］。MURCIA等［54］研究发现，妊娠期额外补充含碘150 μg/d的复合维生素似乎并不能改善婴儿的神经发育，而且和＜100 μg/d组相比，其后代在1岁时的心理运动发育指数下降5.2分。目前关于妊娠期碘摄入量的安全上限尚未明确。过量碘摄入会导致易感人群甲状腺功能的改变，有研究表明妊娠早期UIC上限应＜250 μg/L，UIC＞250 μg/L的妊娠期妇女亚临床甲状腺功能减退的患病率增高，UIC＞500 μg/L时母体出现妊娠期单纯低甲状腺素血症的风险也明显增加［55］。目前仍迫切需要妊娠期妇女和哺乳期妇女碘过量对婴幼儿神经系统发育影响的临床数据，以指导建立妊娠期碘摄入的安全上限。

6 小结及展望

综上所述，碘缺乏是一项重大的公共卫生问题，妊娠期适宜的碘营养对维持妊娠期妇女正常的甲状腺功能和胎儿的大脑发育均至关重要。妊娠期碘代谢的特点决定了妊娠期母体对碘的需求会大幅增加，即使是轻度碘缺乏或边缘性碘缺乏也有可能对后代的神经智力发育产生影响。目前更多的研究认为补碘治疗应以预防为主，建议妊娠早期甚至在妊娠前2年开始补碘以保证充足的碘储备来维持妊娠期最佳的碘营养状态。目前关于轻、中度碘缺乏的妊娠期妇女的补碘剂量、安全范围及干预时机等问题仍需要更多的循证医学证据。期待内分泌科、妇产科和地方病防治等多部门的共同努力，来寻求科学合理的妊娠期妇女的碘摄入量安全范围。

作者贡献：张乐、白宇、翟晓丹进行文章的构思和文献/资料收集；张乐对文章整体负责，撰写论文并进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。