重症发热伴血小板减少综合征临床特征分析

毛雪兰，邓宝成

发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）是一种新发现的由蜱虫叮咬传播的出血热病毒，属于RNA病毒，既往被归类于布尼亚病毒科白蛉病毒属，2016年国际病毒分类委员会建议将其重新划分为布尼亚病毒目中白纤病毒科班阳病毒属［1-2］。最初其有不同的名称，如发热伴血小板减少综合征（SFTS）病毒、大别山病毒、河南热病毒和淮扬山病毒［3-6］，最终被命名为SFTSV［3］。SFTS主要由SFTSV感染引起，2010年—2016年10月全国共有23个省报道了该病，其中18个省通过疾病控制中心确诊，主要分布在中国东部和中部，河南发生率最高（37.0%），然后依次是山东（26.6%）、安徽（14.0%）、湖北（12.6%）等，其中辽宁省约6.7%。2013年—2016年10月全国SFTS患者共7 419例，年龄5～87岁（中位年龄61岁）［7-8］，其中97.7%的患者集中在25～80岁人群［9］，SFTS发病率随着年龄的增加而增加［8］。在SFTS流行地区，农民有更高风险感染SFTSV（约87.6%）［9］，近97.0%的患者是居住在森林和丘陵地区的农民［7-8］。老年人易感染SFTSV，这与流行地区该年龄段农民接触病原体机会高有关［10-11］。研究显示，50岁以上的SFTS患者病死率高（约79.0%），表明免疫力低下的人易感染SFTSV，年龄可能是影响治疗效果甚至引起死亡的风险因素［12］。SFTSV可通过血液进行人与人传播［9，13-14］，而GAI等［13］研究证实当SFTSV载量高时SFTS发生概率更大；此外，接触患者分泌物和呕吐物后可通过受损黏膜进行人与人之间的传播［15］，其中JIA等［16］研究发现与原发性SFTS相比，通过人与人之间传播导致的继发性SFTS临床表现温和、预后较好，表明传播途径在疾病进展和SFTS临床结局方面有差异。

2010年—2016年10月SFTS患者的平均病死率为5.3%［9］，而重症患者病死率最高可达25.0%［17-20］。重症患者病死率高且该病不能及早确诊，与临床医生不能及时识别重症患者、未能早期进行干预治疗有关。目前，流行地区大部分医生对SFTS仍未有足够的认识，尤其是对重症患者误诊率、漏诊率高，因此本文归纳总结重症SFTS患者临床特征，以利于临床医生识别重症SFTS患者并及早干预，降低重症SFTS患者病死率，改善预后。

1 发病机制

目前，SFTS患者器官损伤变化的病理机制仍不清楚。JIN等［21］首先采用C57/BL6鼠建立了SFTSV感染模型，通过对模型鼠的研究发现，脾是SFTSV的主要靶器官，肝、肾也是其靶器官，然而脾是SFTSV复制的场所，肝、肾中尚未发现SFTSV的复制。在疾病早期只有脾和骨髓发生病理学改变，肝脏和肾脏的病理损害主要发生在感染后期。在接种SFTSV后的1周内，脾内红髓区域的淋巴细胞明显减少，2周后开始恢复正常；进一步研究发现，模型鼠的脾内聚集了大量巨噬细胞和血小板，SFTSV和血小板共同存在于脾红髓区域的巨噬细胞胞质里。体外试验表明SFTSV黏附血小板，有利于巨噬细胞吞噬血小板［21］。这一发现指出SFTSV引起血小板计数减少是因为脾源性巨噬细胞清除了被SFTSV黏附的血小板。SFTS患者骨髓没有细胞学变化，提示患者的血小板计数减少可能与造血细胞的破坏无关［22］。此外亦有研究表明，免疫风暴为SFTS的主要致病机制［23］。

2 临床表现

SFTS病情严重程度不一，从无症状的隐性感染到多脏器功能衰竭和死亡。SFTS主要表现为发热、胃肠道症状和体征、白细胞计数减少、血小板计数减少等。重症患者的主要临床表现为中枢神经系统症状（包括淡漠、嗜睡、昏迷等意识障碍，肌肉抖动、抽搐等烦躁不安，以及其他神经系统症状）［13，24-32］，出血症状〔主要包括皮肤瘀点、肺出血、柏油样便、弥散性血管内凝血（DIC）、颅内出血、消化道出血等〕［3，13，24-25，27，29，31，33］，肺部症状（呼吸困难、呼吸衰竭、重症肺部感染等）［3，24，29-31，33-34］，少数重症患者可出现横纹肌溶解、血压下降、体温 39 ℃以上［3，26，28，32，34-36］。本课题组前期研究发现重症患者还可表现为肾功能不全及严重的心律失常［31］。也有研究发现77.7%的SFTS患者出现淋巴结炎［37］，但同样与蜱虫叮咬有关的疾病如恙虫病、流行性斑疹伤寒等，并未发现类似症状，该症状是否可作为与其他蜱传相关疾病的鉴别点，有待进一步证实。此外，多项研究发现重症患者常见的体征是淋巴结肿大［3，30，34］，其中单侧腹股沟淋巴结肿大疼痛最常见［3］。也有部分患者存在瘀点或瘀斑［24］，多数患者有舌体及肢体震颤［38］，少数存在反应迟钝［28］，部分患者出现舌、下颌、四肢等部位不自主抖动伴张力增加（5%）、抽搐（4%）。其中孙晓辉［39］发现1例重症患者以全身皮疹起病，双下肢为主，可见触及痛性结节。

SFTS临床过程分为相互重叠的3个阶段：发热期、多器官功能不全期、恢复期。发热期是指最初起病的1周，多器官功能不全期是指发病的第7～13天，发病2周后开始进入恢复期，症状逐渐好转，检测指标逐渐恢复［13］。在发热期，主要表现为发热和非特异性症状，多以突然发热起病，表现为头痛、乏力、肌肉酸痛、腹痛、腹泻、淋巴结肿大等非特异性症状；如进展到多器官功能不全期，患者肝酶和心肌酶明显升高，可出现明显蛋白尿和出血，严重患者会出现多脏器功能衰竭和弥散性血管内凝血（DIC）。进入恢复期后，所有的症状、体征和实验室检查指标逐渐恢复至正常［13］。

3 实验室检查

研究表明重症患者的肝功能常表现为清蛋白降低，天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）及总胆汁酸（TBA）升高［13，20，24，29，32，40］，其中一方面研究表明ALT升高大于参考值上限2倍以上、AST升高大于参考值上限2倍以上、且AST＞ALT与病情危重存在相关性［29］，另一方面CUI等［24］研究发现危重患者常表现为AST＞ALT且高于参考值上限5倍，本课题组研究提示清蛋白＜30 g/L可作为预测SFTS重症的独立危险因素［40］。在危重患者中心肌酶常异常增高［24，32］，其中有研究指出肌酸激酶（CK）大于参考值上限5倍［24］。多项研究显示危重患者常表现为血小板、白细胞计数降低［24，29，32，40，41］，本课题组前期研究发现血小板计数＜40×109/L是预测SFTS重症的独立危险因素［24］，也有研究表明显示危重患者外周血象中白细胞计数＜2.1×109/L、血小板计数＜30×109/L［29］。除此之外，重症患者中CD4+、CD25+T淋巴细胞比值水平增高［41］。NAKANO等［42］从1例死亡患者的尸检组织中发现骨髓、肝脏和脾脏中有巨噬细胞显著浸润、噬血细胞增多，从而导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），HLH可能是SFTS致命的重要发病机制。此外，重症患者肾功能包括肌酐、尿素氮水平显著高于轻症患者，尿素氮与重症患者预后相关［20，24，30，32］，其中肌酐 ＞97 mmol/L［32］、尿蛋白阳性（+～+++）［29］常提示患者病情危重。同时在重症患者中常有电解质紊乱，以低钠、低钙、高钾及高磷常见［32，40，43］，Ca2+＜1.625 mmol/L［44］、血钠≤ 130 mmol/L是预测SFTS重症独立危险因素［40］，其中低钙血症是提示病情严重程度的指标［43］。患者空腹血糖越高，病情越重［38，45］。李文等［41］研究发现重症组新布尼亚病毒载荷、血清降钙素原较轻症患者高，其中高病毒载量（＞1×105拷贝/ml）是SFTS患者死亡相关高危因素［46］。当研究SFTS重症患者的独立预测因素时发现活化部分凝血活酶时间（APTT）＞66 s也是预测其重症的独立危险因素［32，40，44］。有研究发现急重症患者血清细胞因子白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、集落刺激因子（G-CSF）、干扰素γ（IFN-γ）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-8（IL-8）、巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP-1α）和巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP-1β）较非重症患者升高更显著［47-50］。LIU等［51］的研究发现重症SFTS患者的IFN-α、IFN-γ、G-CSF、MIP-1α、IL-6和 IP-10高于轻症患者，这些细胞因子的变化水平与患者体内的SFTSV RNA载量有关，且可用于预测患者的预后。杨振东等［30］研究发现在SFTSV核酸阳性组中，白细胞计数、血小板计数和电解质降低以及ALT、乳酸脱氢酶、肌酸激酶升高也更为明显，这可能与患者体内的病毒载量较高有关，有待进一步研究。

4 并发症

SFTS临床表现复杂多样，常伴有多器官损伤、衰竭，神经系统损伤，肺部重症感染，感染性休克等并发症［52］。其中有研究发现重症组患者肺部感染发生率为100%［41］，也可并发真菌感染［53］，急性脑病/脑炎作为SFTS的中枢神经系统表现形式是常见并发症［54］。HIRAKI等［55］研究揭示了全身性淋巴组织的坏死性淋巴结炎为SFTS的少见并发症。新型布尼亚病毒感染可能导致急性胰腺炎，多发生于疾病缓解期［37］。曾庆球等［44］研究也证实SFTS可并发胰腺炎及心肌损伤等。SFTS有急性脑病和心肌功能障碍等并发症［56-57］。

当重症患者存在基础疾病、年龄≥60岁或者出现意识障碍（神经系统症状）、血尿、下呼吸道感染、转氨酶升高（特别是AST升高）、尿素氮升高、肌酐（Cr）＞97 μmol/L、Ca2+＜1.625 mmol/L、APTT＞66 s、空腹血糖高、病毒载量显著增加（＞1×105拷贝/ml）以及出现急性呼吸窘迫综合征、DIC、多脏器功能衰竭等［24，30，38，41，44-46，58］并发症时，常提示患者预后不良，可导致患者病死率增高。

5 重症SFTS治疗

SHIMADA等［59］研究表明目前没有针对SFTS的有效疫苗或特殊治疗；用小鼠模型来检测利巴韦林、位点1蛋白酶抑制剂PF-429242、类固醇、米诺环素和环丙沙星（MC）对SFTSV感染患者的影响；从SFTS恢复患者中提取抗血清用于检测对小鼠的影响，发现用抗血清可以完全保护小鼠免受SFTSV的致死性感染，也可使小鼠不出现由非致死性感染导致的疾病的临床症状。MC治疗可延长致死性感染患者的存活时间。其他药物虽然没有显著的保护作用，但也没有加速小鼠疾病进展。本研究通过动物实验证实，抗血清治疗对于暴露于SFTSV后感染的预防具有一定的临床价值［59］。张海滨等［36］研究发现重症患者在治疗早期（2～3 d）给予大剂量丙种球蛋白、早期应用广谱敏感抗菌药物，必要时输血小板，应用集落刺激因子以及维持水电解质、酸碱平衡，保持足够热量，积极治疗基础疾病等治疗措施，可取得较好疗效。也有研究结果表明，血浆置换（PE）早期（7 d以内）实施组平均存活时间28.4 d较非PE 组22.6 d长（P=0.044），可能有利于SFTS患者的临床预后［60］。日本的一项研究证明法匹拉韦在动物体内外试验中均可有效抑制SFTSV复制，是一种潜在的有效药物［61］。KIM等［62］报道了2例SFTS患者神经系统表现，经静脉注射免疫球蛋白和皮质类固醇组合治疗后完全恢复。同时有研究指出早期及时应用肝素抗凝治疗，对防治SFTS并发DIC进行性发展具有重要意义［44］。

本文局限性：

（1）发热伴血小板减少综合征（SFTS）作为一种新自然疫源性传染病，目前对其认识和研究还十分有限，其发病机制及传播机制等均尚不明确，有很多问题需进一步阐明，如提示重症患者的指标有多个，具体哪些指标能特异性地提示预后不良，目前尚未有统一的标准。（2）明法匹拉韦在动物体内外可有效抑制发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）复制，对人类感染SFTSV后是否有效还需进一步研究。

6 小结

SFTS作为新发感染病，自报道以来发病率不断升高，发病区域不断扩大，重症SFTS患者病死率最高可达25.0%［17-20］，且目前流行地区仍有大部分医生对该病认识不足。SFTS患者尤其是危重患者的救治，缺乏有效的治疗手段。但对于重症患者早期诊断、及时对症治疗可有效降低病死率。因此，掌握重症SFTS患者的临床特点，从而早期识别重症患者并及早干预治疗从而改善预后具有重要的意义。

作者贡献：毛雪兰进行查阅文献、归纳总结、撰写文章并对文章负责；邓宝成进行质量控制、审校并对文章负责。

本文无利益冲突。