血清标志物方程估算血液透析患者残肾功能及其临床应用价值

刘进，侯静，张帆，陈昕，王玉洁，秦建华，钟华

（1.西南医科大学附属医院 肾内科，四川 泸州 646000；2.四川大学华西医院，四川 成都 610041）

血液透析（hemodialysis，HD）的多数患者都有不同程度的残肾功能（residual kidney function，RKF）[1]，其通常用残肾尿素清除率（residual kidney urea clearance，KRU）、残肾肌酐清除率或残肾尿素及肌酐清除率的均值表示[2]。取平均值与肾小管重吸收和分泌有关，因单尿素清除率会使肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）低估，而单用肌酐清除率会使GFR高估，临床常用两者均值表示RKF。RKF检测极为重要，因其与HD患者的生存和生活质量改善密切相关。其测量方法多[3]，但不能用测量非HD患者的肾功能方法来定量RKF，因HD患者多有合并症干扰，且RKF水平很低[4]。传统用采集24 h或HD间期尿测量RKF，但该方法易出错。目前已有不需采集尿的方法问世[2，5]，由血清标志物β-微量蛋白（β-trace protein, β-TP）和β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-M）构成的估算RKF新预测方程[2]，仅取HD前1次血标本，即能得出结果。鉴于该法简单、快速及准确，笔者使用尿常规方法作为金标准，利用新预测方法测量和估算42例终末期肾病需转入HD的新患者RKF，评价KRU预测方程检出KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者准确性，并将其应用于HD的处方中[2]，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2014年1月—2016年12月西南医科大学附属医院门诊和住院收治的终末期肾病需转入HD的42例新患者。其中，男性28例，女性14例；年龄44～73岁，平均（56±7.7岁）；平均24 h尿量670 ml。纳入标准：年龄≥18岁；尿量≥200 ml/24 h；首次HD，并拟做动静脉内瘘者。排除标准：肾移植和肝炎。本研究通过医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。见表1。

1.2 标志物检测

在首次HD当周的第1次HD前取血。用BN-II特种蛋白分析仪及其配套试剂（德国西门子公司），用散射免疫比浊法检测血清β-TP和β2-M水平，用全自动生化分析仪检测血清β-TP和β2-M、尿素氮及肌酐水平。

1.3 新预测方程和相关公式

1.3.1 常规方法HD间期尿测量RKF 开始HD第1次透析结束和在第2次HD之前取血，在2次取血之间的整个HD间期同步收集尿液用公式计算尿素和肌酐清除率[5]。清除率（ml/min）=尿浓度×尿量÷平均血清浓度（HD前后2值的平均值）÷尿采集时间长度。HD间期＞3 d，可采用常规方法24 h尿法测量RKF[3]。

1.3.2 HD单室Kt/V（spKt/V） 使用第二代Daugirdas对数公式计算[6]：SpKt/V=-Ln（co/c1-0.008t）+（4.0-3.5×c1/co）xuf/w。t为HD时间长度（min），uf为超滤量（l），w为HD后体重（kg），co和c1分别为HD前后血尿素氮（mmol/L）。

1.3.3 smye公式纠正HD后测量血清尿素的反弹[7-8]尿素反弹=（ct-c1）/c1，ct=c15或c30。c15或c30分别为HD后15或30 min。

1.3.4 尿素分布容积（v） 采用 Watson 公式[6]。

1.3.5 KRU预测方程 ①KRU（ml/min）=69×β-TP-2.144（ 女 ），KRU（ml/min）=69.000×β-TP-2.144×1.677（男）；② KRU（ml/min）=1771.000×β2-M-2.328（女），KRU（ml/min）=1771.000×β2-M-2.328×1.610（男）；③KRU（ml/min）=385×β-TP-1.450×β2-M-0.965（ 女 ），KRU（ml/min）=385.000×β-TP-1.450×β2-M-0.965×1.694（男）。KRU单位（ml/min）便于并入Kt/Vurea，用Dubois公式计算体表面积[2]，按体表面积转变成ml/（min·1.73 m2）。

1.3.6 GRF预测方程 ①GFR[ml/（min·1.73 m2）]=95×β-TP-2.16（ 女 ），GFR[ml/（min·1.73 m2）]=95.000×β-TP-2.16×1.652（男）；② GFR[ml/（min·1.73 m2）]=2 852×β2-M-2.417（女），GFR[ml/（min·1.73 m2）]=2 852.000×β2-M-2.417×1.592（ 男 ）；③ GRT[ml/（min·1.73 m2）]=673.000×β-TP-1.406×β2-M-1.096（ 女 ），GRT[ml/（min·1.73 m2）]=673.000×β-TP-1.406×β2-M-1.096×1.670（男）。

表1 HD一般资料 （n =42）

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示；计量资料非正态分布以中位数四分位间距[M（P25，P75）]表示，采用配对t检验，受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）下面积评价预测方程估算值对KRU的诊断效能，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 KRU预测方程对KRU的诊断效能

KRU常规方法实测值和预测方程估算值之间的中位数偏离值为 0.30 ml/（min·1.73 m2）（P＞0.05）。ROC分析显示，用方程估算KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）来检出实测KRU值 ＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者有高度诊断准确性，其ROC下面积0.88～0.91。例如用（β-TP+β2-M）的KRU预测方程估算KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）作为截断值来检出实测KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者就给予ROC下面积0.91，其敏感性和特异性分别为71%和96%。见表2、3。

2.2 KRU预测方程应用的安全性

笔者按肾脏病生存质量指南（kidney disease outcomes quality initiative，KDOQI）所提出的最低Kt/V靶用KRU预测方程测定所能安全降低的患者比例。若以KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）方程估算值为截断值可准确检出此截断值上下的患者，其符合率达82.1%。另有13.6%的患者KRU估算值＜2.00 ml/（min·1.73 m2）（假阴性），还有 4.3% 的患者估算值 ＞2 ml/（min·1.73 m2）（假阳性）。在假阳性患者中，实测值和截断值之间平均低估值为0.74 ml/（min·1.73 m2），范围 0.05 ～ 2.00 ml/（min·1.73 m2）。按指南，如将该类患者单室Kt/V靶从1.2降低到0.9，这将导致低HD，相当于平均低0.10单室Kt/V单位（范围0.02～0.29），但还有95.7%患者接受靶值以上的HD剂量。

2.3 KRU预测方程用于开始HD处方

自报尿量＞200 ml/d 42例患者中，KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者15例，KRU 值 ＞3 ml/（min·1.73 m2）的患者5例（见表4）。按指南，前者HD剂量可下调20%，后者1周1～2次HD。其余KRU值＜2.00 ml/（min·1.73 m2）患者仍以常规方法3次/周HD，随后用KRU预测方程或GFR预测方程进行定期（＞1～3个月）连续监测。

表2 KRU预测方程估算值与常规方法实测KRU值比较[n =42，ml/（min·1.73 m2）]

表3 3种KRU预测方程诊断RKF的效能比较 （n =42）

表4 KRU预测方程检出常规方法实测截断KRU值的患者ROC分析 （n =42）

3 讨论

研究证实，用β-TP和β2-M方程能准确检出KRU值≥2.00 ml/（min·1.73 m2）的患者，其符合率达82.3%，仅错误估算4.2%的患者。提示如按KDOQI算法用KRU估算值来调整最低透析Kt/V靶，那么只有小比例的患者接受低HD。KRU的优势在于：其可简单并入HD患者的处方；二是因尿素在肾小管重吸收导致KRU低估，在开始HD处方时使患者得到保护[3]，从而降低HD风险。然而多数HD单位并未开展开始HD处方，如美国大多数患者均以3次/周开始，很少或根本未检测RKF以指导开始HD剂量，甚至有RKF患者（尿量/d＞500 ml）也是如此[3]。因该群体2次/周HD可保留其RKF和改善生活质量[7]，低频率的HD也可延长其动静脉内瘘寿命，降低经济成本。据报道，目前我国和西班牙已有半数患者2次/周做HD，但未有一个研究使用血清标志物做HD处方。据笔者所知，该法是最早应用于临床研究之一。

忽视RKF和其他患者因素做个体化处方的原因，可能与HD患者不能准确采集HD期间的尿液有关。因此，只有＜5%的HD患者测量RKF。长期以来，认为HD患者RKF比腹膜透析下降快。尽管有45%的患者在开始HD时GFR值＞10.00 ml/（min·1.73 m2），常规方法3次/周HD第1年的死亡率很高[7]，使对HD患者保留RKF产生怀疑，因而把这种情况归咎于HD内低血压和间断性突然容量滞留；其次，忽视HD对肾可引起的与急性肾损伤相似的周期性缺血损害，如此反复缺血的累积效应可促使其RKF下降，这个假设与最近频繁的夜间HD结果一致[7]。强化的HD治疗也可移去剩余的肾小球单元高功能化的刺激，这与“完整肾小球单元”的假设一致。

最近指南推荐渐进性HD[单室Kt/V（SpKt/V）＞1.2，周Kt/V＞2.2，HD时间≤4 h[3]]，开始HD时给予最小有效剂量、随着RKF减退逐渐增加剂量。在这情况下自然肾清除率的连续监测很重要，因要避免在此段时间RKF下降而引起的HD低处方。如用常规方法测量KRU比较麻烦，而监测总尿量与其他充分性标志物（如贫血和体液增加）的联合法适用，其任何1个充分性参数在临床有恶化都可指导HD频数的改变，即从2次/周改变为3次/周HD。但笔者和其他作者[2]的结果表明，新KRU预测方程+自报尿量＞200 ml/d做渐进性HD处方，特别是做开始HD处方既简单又准确。

新方程血清标志物β-TP和β2-M。β-TP是23 kD糖蛋白在许多器官表达（包括脑、视网膜、睾丸、心脏及肾脏）。单由肾排泄其浓度在男性较高，而类固醇治疗和其他免疫抑制均可降低，但β-TP在其他炎症疾病，如红斑狼疮和恶病质者则增加。β2-M的分子量为11.8 kD，其血清水平在急/慢性炎症中，特别是在丙型肝炎和恶性疾病都可增加。可造成其预测方程估算值和实测值之间或个体间的差异[1]。相对而言，使用含2个血清标志物的方程可减少这一差异。

综上所述，β-TP+β2-M预测方程对KRU具有良好的诊断效能和准确性。对自报尿量≥200 ml和常规方法高通量（非对流）HD患者很有效，且比传统常规方法简单。不过该试验用于单个患者需谨慎，因在RKF低水平时，其敏感性有限。但当方程估算KRU值＞2.00 ml/（min·1.73 m2）时，在临床检出有RKF 患者 [KRU 值 ＞2.00 ml/（min·1.73 m2）]则有效，尤其是做开始HD处方患者。