非甾体类抗炎药对急性胰腺炎的治疗意义

柏小寅，吴 东

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京 100730

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多种病因引起的胰酶激活，继以胰腺局部炎性反应为主要特征，伴或不伴有其他器官功能改变的疾病。AP是全球最常见的消化道疾病之一，其年发病率为13～45/10万[1]，造成了严重的社会经济损失[2]。大多数AP病情较轻，病程自限，经5～7 d保守治疗后可痊愈，但仍有15%～20%患者会进展为中/重度AP，其病死率可高达30%，器官功能衰竭和感染在其中起重要作用[3-4]。

AP的发病机制尚未清楚，目前认为炎症因子在其发展过程中起到了至关重要的作用[5]，胰腺腺泡细胞受到破坏后会释放大量炎症介质，包括细胞因子、趋化因子等，同时募集中性粒细胞、巨噬细胞，共同加重胰腺损伤[6]。因此，理论上在AP病程早期，尽可能减少胰腺腺泡细胞损伤和炎症反应是阻止病情加重的重要环节。非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是一类具有明确抗炎作用的药物，根据不同结构又分为多个亚类，吲哚美辛是临床最为常用的药物之一，其已被多项研究证实具有预防内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)后急性胰腺炎的作用[7]。但这些研究仅限于在ERCP患者中预防性应用NSAIDs，该药对于AP患者的治疗作用，尤其是在预防组织器官衰竭的作用尚无明确答案。近年来，该领域动物实验及临床研究的结果对人们有一定的启示，本文将从对这方面研究进展进行相关综述，以加深临床对AP治疗策略的认识。

动物实验

1978年，德国学者Lankisch等[8]将吲哚美辛率先应用于大鼠AP模型中，结果显示治疗组大鼠与对照组相比，血清酶学和胰腺组织学损伤无差异，但病死率明显下降。1982年，英国学者Berry和Taylor[9]在大鼠AP模型中应用阿司匹林治疗，结果显示阿司匹林治疗组的大鼠肺顺应性以及肺质量/总体重比例明显改善，间接表明NSAIDs在治疗AP肺损伤中潜在的作用。后续的一系列研究发现吲哚美辛可以减少胰腺腺泡细胞凋亡[10]，降低血清炎症因子水平[11]，改善胰腺损伤[12]以及腹腔脏器血流灌注[13]。但也有部分研究得出相反结论。在一项1983年小鼠实验中，吲哚美辛被认为会增加小鼠胰腺损伤程度和死亡率，反而是皮下注射前列腺素的小鼠转归更好[14]。2007年的一个大鼠实验也未发现吲哚美辛存在保护作用[15]。值得注意的是，这些动物研究之间的建模方式存在重大差异。

近10余年来，研究者对于动物实验研究的关注点已不局限于药物效果，而更着重于背后机制的深入剖析。有研究显示环氧化酶(cyclooxygenase，COX)-1和2均在大鼠胰腺腺泡细胞上表达，但在大鼠AP模型中，COX-1的mRNA表达无改变，而COX-2表达明显增加，因此结论认为非选择性的COX抑制剂(如吲哚美辛)治疗AP可能效果欠佳，而选择性COX-2抑制剂可能会有更好的疗效[16]。有学者使用COX-2基因(Ptgs2)敲除和COX-1基因(Ptgs1)敲除小鼠进行实验，结果显示前者小鼠较后者的胰腺和肺脏组织学损伤明显减少，从而推断COX-2在AP的病情发展以及肺并发症中起到重要作用[17]。与此同时，越来越多的NSAIDs也逐渐应用至临床，塞来昔布是一种通过选择性抑制COX-2而减少前列腺素的合成的NSAID，临床上已被广泛用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎和急性疼痛等多种炎症性疾病。基于上述结果，多个研究团队将该药用于AP动物实验中，以期获得希望的效果。细胞学方面，使用塞来昔布组的大鼠离体胰腺腺泡细胞活力较对照组明显增强，细胞内COX-2蛋白表达亦有减少，但与炎症反应相关的另一蛋白核因子-κB的表达无差异[18]。血清学方面，治疗组动物血清中的多种炎症因子，包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-1β、IL-6和IL-8的浓度均有不同的改善[19]；组织形态学方面，塞来昔布可以改善治疗组鼠类胰腺本身[20]、肺脏[20]、肾脏[21]和肝脏[22]炎症损伤，但不同研究之间的结论并不完全一致[20，22]，与应用的鼠群、药物浓度、药物方式和器官损伤评价体系都有一定关系。还有少许研究对其他类型的NSAIDs药物进行了动物实验，这包括双氯芬酸[23]、氟吡洛芬[24]和帕瑞昔布[25]等，报道结果也以获益为多。

值得一提的是，在机制研究方面，除了早已公认的抑制COX通路外，也有学者进一步探究NSAIDs在其他炎症反应通路上的抑制作用。一项2017年的最新研究结果显示，吲哚美辛可通过抑制NLRP3炎症小体通路，从而起到保护胰腺腺泡细胞的作用[26]，该研究也进一步开拓了思路。

临床研究

在动物实验结果的基础上，1985年，丹麦团队Ebbehoj等[27]发表首个关于NSAIDs在AP治疗的研究结果，其治疗组方案为起病初即刻使用吲哚美辛栓剂(50 mg 每天两次，连用7 d)，对照组为未使用吲哚美辛的患者，两组患者的观察指标包括疼痛时间、阿片类镇痛药物使用次数、血清淀粉酶和血钙的平均值以及消化道出血的情况，吲哚美辛组患者疼痛时间和阿片类镇痛药用量显著降低，其他指标无差异。

此后近30年里，NSAIDs对于AP的治疗研究更着重于动物实验领域以及ERCP术后的预防。2012年发表的新版亚特兰大国际共识进一步增强了临床对AP的认识，NSAIDs对AP的治疗作用也再次得到重视[28]。2013年，我国学者Wang等[29]纳入354例预计会发展为或确诊为重度AP的患者，在予以标准治疗的基础上，随机分为两组，一组患者在发病48 h内联合应用生长抑素和塞来昔布，对照组则单用生长抑素，结果显示联合治疗组患者血液中多种炎症因子指标，包括IL-6、IL-10以及TNF-α等均有明显下降，同时急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和胰性脑病的发生率也明显减少。文章认为塞来昔布可能可以通过降低血清中炎症因子的含量从而减少肺、脑等重要脏器并发症的发生。

2015年，郭志国等[30]将吲哚美辛早期应用于中度AP患者人群,其治疗组方案为吲哚美辛栓剂100 mg 每12小时1次，疗程3 d，对照组则使用安慰剂，结果显示治疗组患者24和48 h的血淀粉酶水平、腹痛程度、疼痛持续时间、治疗7 d后Balthazar 计算机断层扫描评分和住院时间较对照组均有明显改善，同时,全身炎症反应综合征和心力衰竭发生率明显少于对照组，但ARDS及肾衰竭发生率无差异，两组病死率亦无差异。同年，俄罗斯学者Gorsky等[31]从分子生物学层面进一步研究了NSAIDs对于AP可能的治疗作用及机制，该研究中治疗组患者加用氟诺昔康，对照组则为标准治疗，治疗组血清Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)-2、TLR-4的信使RNA表达水平明显下降，此外，TLR-2和TLR-4介导的相关炎症因子(IL-6、IL-8和TNF-α)水平也有不同程度的下降，临床结局方面，治疗组患者的器官功能衰竭发生率和死亡率均有明显改善。2018年，英国学者Baxter等[32]回顾性研究了NSAIDs对AP的效果，结果显示NSAIDs组患者胰腺坏死和假性囊肿发生率均明显低于非NSAIDs组。但由于上述研究均未采用随机、对照、双盲设计，且为样本量较小的回顾性研究，因此临床证据等级方面尚有欠缺。

展 望

迄今为止，除了液体复苏和肠内营养，尚无高质量临床研究证实某一具体药物对AP有效[28]。尽管有诸多动物实验结果提示NSAIDs在治疗AP方面具有良好的前景，但药物确切的疗效最终还是需要通过规范的临床试验研究来证实。可喜的是，目前全球至少有3个随机对照临床研究(NCT02692391、NCT02885441和EUCTR201400484437)正在进行[33]，以探究NSAIDs对AP的治疗价值。这些研究的结果可能有助于革新AP的治疗理念，改善患者的预后。