宫颈癌的规范化诊治

刘文辉 赵红

宫颈癌是女性最常见的妇科恶性肿瘤。在不发达国家,是女性第2位常见恶性肿瘤和第3位致死性恶性肿瘤，是女性面临的主要健康问题。

1 发病相关因素

流行病学调查研究发现宫颈癌的发生与人乳头瘤状病毒(HPV)感染、多个性伴侣、吸烟、性生活过早(＜16岁)、早年分娩、多产、性传播疾病、经济状况低下和免疫抑制等因素相关。目前已知的HPV共有120多个型别，根据其致病力分为低危型和高危型。已在接近90%的宫颈上皮内瘤样病变(CIN)和宫颈癌组织中发现有高危型HPV感染，吸烟可增加HPV效应。另外与有阴茎癌、前列腺癌、或其性伴侣曾患有子宫颈癌的高危男子性接触的妇女，也易患宫颈癌。

2 病理及转移途径

2.1 病理 鳞状细胞浸润癌，占子宫颈癌的70%；腺癌占20%～25%；腺鳞癌占3%～5%，其他少见病理类型为神经内分泌癌、未分化癌、混合性上皮/间叶肿瘤、黑色素瘤、淋巴瘤等。鳞状细胞浸润癌巨检分为外生型、内生型、溃疡型、颈管型。外生型：最常见，癌灶向外生长，呈乳头状或菜花状，组织脆，易出血。常累及阴道。内生型：癌灶向子宫颈深部组织，子宫颈表面光滑或仅有柱状上皮异位，子宫颈肥大变硬，呈桶状，常累及宫旁组织。溃疡型：上述两型合并感染、坏死，外观似火山口状。颈管型：癌灶发生于颈管内。镜检分为微小浸润癌和浸润癌。后者根据细胞分化程度又分为Ⅰ级高分化鳞癌，Ⅱ级中分化鳞癌，Ⅲ级低分化癌，即小细胞型。腺癌巨检：来自颈管内，可浸润管壁，或向宫颈外口突出生长；常侵犯宫旁，向内生长时宫颈外观可正常，宫颈管膨大，呈桶状。镜检分为常见的黏液腺癌和恶性腺癌，也称微偏腺癌。

2.2 转移途径 直接蔓延最常见，其次为淋巴转移，血行转移极少见。

3 诊断及鉴别诊断

3.1 诊断 早期病例诊断应采用宫颈细胞学检查和（或）HPV DNA检测、阴道镜检查、子宫颈活组织检查的“三阶梯”程序，确诊依据为组织学诊断。子宫颈有明显病灶者，可直接在癌灶取材。子宫锥切术适用于子宫颈细胞学检查多次阳性而子宫颈活检阴性者，或子宫颈活检为CINⅡ和CIN Ⅲ需确诊者，或可疑微小浸润癌需了解病灶的浸润深度和宽度等情况。确诊后根据具体情况选择胸部X线、静脉肾盂造影、膀胱镜检查、直肠镜检查、B超、磁共振（MRI）、CT、PET-CT等，其中肺部CT可为平扫，其余部位CT、MRI均需增强检查。MRI主要用于评估局部病灶，全身PET-CT或胸、腹、盆腔CT检查以评估转移情况。

3.2 鉴别诊断 需与子宫颈良性病变、子宫颈良性肿瘤、子宫颈恶性肿瘤如原发性黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤等鉴别。

4 临床分期

参考FIGO2009年宫颈癌分期。

Ⅰ期：癌灶局限在宫颈(扩散至宫体被忽略)。

ⅠA期：显微镜下浸润癌(所有肉眼可见癌灶,即使只有表浅，浸润均为I期)，局限浸润,深度≤5 mm、宽度≤7 mm。

ⅠA1：间质浸润深度≤3 mm,宽度≤7 mm。

ⅠA2：间质浸润深度＞3 mm、＜5 mm，宽度≤7 mm。

ⅠB期：临床可见癌灶局限于宫颈,或镜下病灶范围超出IA期。

ⅠB1：临床可见癌灶最大径线≤4 cm。

ⅠB2：临床可见癌灶最大径线＞4 cm。

Ⅱ期：癌灶已超出宫颈,但未达骨盆壁或未达阴道下 1/3。

ⅡA期：癌累及阴道上2/3,无明显宫旁浸润。

ⅡA1：临床可见癌灶径线≤4 cm。

ⅡA2：临床可见癌灶径线＞4 cm。

ⅡB期：有明显宫旁浸润但未达盆壁。

Ⅲ期：癌已扩散到盆壁,在进行直肠指诊时,在肿瘤和盆壁之间无间隙。癌累及阴道下1/3。包括所有肾盂积水或肾无功能的病例,除非有明确的其他致病原因。

ⅢA期：累及阴道下1/3,但未扩散到盆壁。

ⅢB期：扩散到盆壁,或有肾盂积水或肾无功能。

Ⅳ期：癌扩散超出真骨盆,或临床浸润膀胱和(或)直肠黏膜。

ⅣA期：癌扩散至邻近盆腔器官。

ⅣB期：癌扩散至远处。

分期的评估程序仅限于阴道镜检查、活检、宫颈锥切术、膀胱镜和直肠乙状结肠镜检查。影像学和手术分期不纳入评估。CT、MRI、联合PET-CT和手术分期常常用于指导治疗方案设计。

5 治疗

诊治建议适用于鳞状细胞癌、腺癌和腺鳞癌,其他病理类型的宫颈癌不在讨论范围。

5.1 各期宫颈癌的初始治疗方法

5.1.1 IA1期无淋巴脉管间隙浸润 建议先锥切,有适应证者加宫颈搔刮术(ECC)。锥切切缘至少3 mm阴性。保留生育功能者如切缘阴性,术后可随访观察；如切缘阳性,可行再次锥切或宫颈切除术。 不保留生育功能者，如锥切切缘阴性，并有手术禁忌证，可观察随访；无手术禁忌证者，行筋膜外子宫切除术；切缘阳性者(包括HSIL或癌)最好再次锥切以评估浸润深度排除ⅠA2、ⅠB1期。不再锥切直接手术者,切缘为HSIL,行筋膜外全子宫切除,切缘为癌者行次广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术,可考虑行前哨淋巴结显影。

5.1.2 IA1期伴淋巴脉管间隙浸润和IA2期 保留生育功能者可选择：①锥切+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样，可考虑行前哨淋巴结显影，锥切切缘阴性者术后随访观察；锥切切缘阳性者,再次锥切或行宫颈切除术；②直接行广泛性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样，可考虑行前哨淋巴结显影，完成生育后对于持续性HPV阳性或细胞学异常或有手术意愿的患者可行子宫切除术，＜45岁的鳞癌患者可保留卵巢。不保留生育功能者可选择：①次广泛或广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±主动脉旁淋巴结取样，可考虑行前哨淋巴结显影，＜45岁的鳞癌患者可保留卵巢；②盆腔外照射+近距离放疗。

5.1.3 IB1和IIA1期 保留生育功能限于IB1期鳞癌患者,推荐行广泛性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样。可考虑行前哨淋巴结显影。原则上推荐选择肿瘤直径≤2 cm者,可选择行经阴道广泛性宫颈切除术。肿瘤直径2～4 cm者,应行经腹或腹腔镜、机器人辅助腹腔镜的广泛性宫颈切除术。不保留生育功能者可选择：①广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样。可考虑行前哨淋巴结显影，＜45岁的鳞癌患者可保留卵巢；②盆腔外照射+阴道近距离放疗(A点总剂量 80～85 Gy)±含顺铂同期化疗。

5.1.4 IB2和IIA2期 可选择：①根治性盆腔外照射+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗,A点剂量≥85 Gy(证据等级1)；②广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样；③盆腔外照射+顺铂同期化疗+近距离放疗, A 点剂量 75～80 Gy，放疗后行辅助性子宫切除术。以上3种推荐中,首选同期放化疗。ⅠB2期及以上宫颈癌选择先行影像学评估者,如发现肿大淋巴结建议按治疗流程进行,不再推荐细针穿刺活检。对于盆腔及主动脉旁淋巴结均阳性者,建议直接延伸野外照射加含顺铂同步化疗加近距离放疗,不再推荐行淋巴结切除。

5.1.5 IIB～IVA ⅡB～ⅣA及部分ⅠB2和ⅡA2期可选择手术分期,也可先进行CT、MRI、PET 等影像学评估。ⅡB期及以上的晚期病例通常不采用手术治疗。在美国大多数晚期患者采用放化疗。在有些国家,部分ⅡB期病例可能首选广泛性子宫切除术或新辅助化疗后行广泛性子宫切除术。

5.2 放疗 放疗适用于部分ⅠB2和ⅡA2期和ⅡB～ⅣA期患者；全身情况不适宜手术的早期患者；子宫颈大块病灶的术前放疗，手术治疗后病理检查发现有高危因素的辅助治疗。

5.3 化疗 主要用于晚期或复发转移患者和同期放化疗。推荐同步放化疗药物为：顺铂或顺铂+氟尿嘧啶(5-FU)。

5.4 术后辅助治疗 取决于手术发现及分期。子宫切除术后病理学检查发现高危或中危因素时需补充术后辅助放疗。宫颈癌中危因素：病灶较大、淋巴脉管间隙浸润、侵犯宫颈间质深层为中危因素。采用Sedlis 标准。高危因素：淋巴结阳性、宫旁阳性和切缘阳性，具备任何一个“高危因素”均推荐术后补充盆腔外照射+顺铂同期化疗阴道近距离放疗。阴道切缘阳性者，阴道近距离放疗可以提高疗效。

6 意外发现的宫颈癌

意外发现的宫颈癌是指单纯筋膜外子宫切除术后意外发现的浸润性宫颈癌。ⅠA1期无淋巴脉管间隙浸润者,可随访观察。ⅠA1期伴淋巴脉管间隙浸润或ⅠA2、ⅠB1期或切缘阳性或有病灶残留者，建议完善病史、体格检查、血常规(含血小板)和肝肾功能检测及影像学检查。①切缘及影像学检查均阴性者，建议行盆腔外照射+含顺铂同期化疗±个体化近距离放疗或行宫旁广泛切除加阴道上段切除+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样。术后淋巴结阴性且无残余病灶者可以观察；术后淋巴、切缘或宫旁阳性者建议盆腔外照射±含顺铂同期化疗±阴道近距离放疗。②存在残留病灶、影像学检查阳性、或宫旁阳性和(或)切缘阳性或肿瘤特征符合Sedlis标准中危因素，淋巴结阴性者建议行同期放化疗；淋巴结阳性者可考虑切除淋巴结后再行同期放化疗。 阴道切缘阳性者,建议行个体化近距离放疗。

7 妊娠合并宫颈癌

选择延迟治疗直至胎儿成熟还是立即接受治疗是患者和医生必须做出的困难选择。推迟治疗直至胎儿成熟的患者应该接受剖宫产，并可在剖宫产的同时行广泛性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。经阴道广泛性宫颈切除术已在部分早期宫颈癌患者中成功实施。对选择放疗的患者,传统的放疗±化疗需要做适当调整。

8 随访

建议治疗后 2 年内每 3～6个月随访1次,3～5年每6～12个月1次,5年后每年1次。高危患者应缩短随访间隔(如第1～2年每3个月1次),低危患者可以延长(如6个月1次)。至少每年进行1次宫颈(保留生育功能)或阴道细胞学检查。随访时需进行仔细的临床评估,教育患者了解复发的早期症状,如阴道排液,体重减轻,厌食,盆腔、髂关节、背部或腿部疼痛等。鼓励患者戒烟或减少吸烟。

9 预防

应普及规范宫颈癌筛查，早期发现CIN，及时阻断；广泛开展预防宫颈癌相关知识的宣教，提高接受宫颈癌筛查及预防性传播疾病的自觉性；推广接种HPV疫苗。